原发性乳腺黏液囊腺癌的PI3K/AKT通路基因突变及蛋白表达分析

推荐 为解决原发性乳腺黏液囊腺癌（BMCA）分子特征不明的问题，研究人员利用下一代测序（NGS）和免疫组化（IHC）技术，对4例BMCA患者进行分析。结果显示TP53、PIK3CA、AKT、PTEN和RB1基因突变频率较高，且PI3K/AKT通路可能参与肿瘤发生发展。研究为BMCA的精准治疗提供了潜在靶点。

　　

论文解读
原发性乳腺黏液囊腺癌（BMCA）是一种罕见的乳腺恶性肿瘤，其分子特征、预后和治疗方案尚不明确。为深入了解其发病机制和潜在治疗靶点，青岛大学附属医院和威海市妇幼保健院病理科的研究人员对2018年至2024年间确诊的4例BMCA患者进行了研究。通过下一代测序（NGS）和免疫组化（IHC）技术，研究人员揭示了BMCA的基因突变谱和蛋白表达情况，并探讨了PI3K/AKT通路在其发病中的作用。

研究人员首先通过临床影像学检查和IHC排除了卵巢或胰腺转移的可能性，确认了BMCA的诊断。研究发现，BMCA的组织学特征包括囊性扩张的导管，内衬高柱状含黏液的上皮细胞，形态学谱系从单纯的MCA到MCA合并原位癌（CIS），再到MCA伴随浸润性导管癌（IDC）。免疫组化结果显示，所有病例均表达CK7和GATA3，而ER/PR/HER2和CK20均为阴性。

在基因突变方面，NGS检测到4例患者中共有17个突变基因和25个突变位点，其中TP53、PIK3CA、AKT、PTEN和RB1是突变频率最高的基因。具体而言，TP53基因在所有4例患者中均发生突变，包括错义突变、移码突变和无义突变。PIK3CA基因在2例患者中检测到突变，AKT基因在2例患者中发生突变，PTEN基因在2例患者中发生突变，RB1基因在2例患者中发生突变。值得注意的是，AKT基因突变主要为AKT1（E17K），而非AKT2或AKT3。

免疫组化结果显示，PIK3CA蛋白在2例患者中表达阳性，其中1例与NGS检测到的错义突变一致，另1例则不一致，可能反映了蛋白降解或IHC技术的局限性。PTEN蛋白在1例患者中表达阳性，与错义突变一致，而在另1例患者中因移码突变导致蛋白表达缺失。AKT蛋白仅在1例携带AKT1（E17K）突变的患者中表达阳性。

研究还发现，尽管PIK3CA和PTEN基因突变频率较高，但其蛋白表达情况与基因突变状态并不完全一致，提示蛋白表达可能受到多种因素的影响。此外，研究中未检测到PD-L1表达或微卫星高度不稳定（MSI-H）状态。

通过对4例BMCA患者的综合分析，研究人员得出结论，PI3K/AKT通路可能在BMCA的发生和发展中起重要作用。由于样本量较小，研究结果具有一定的局限性，但为进一步探索BMCA的分子机制和潜在治疗靶点提供了重要线索。

这项研究的重要意义在于，它首次系统地分析了BMCA的基因突变谱和蛋白表达情况，并揭示了PI3K/AKT通路在这一罕见乳腺癌亚型中的潜在作用。目前，针对PI3K/AKT通路的靶向治疗在乳腺癌中已逐渐获批，这为BMCA的治疗提供了新的可能性。未来的研究应扩大样本量，进一步验证这些发现，并探索其他可能的分子机制和治疗靶点，以改善BMCA患者的预后。

研究方法
研究人员采用了下一代测序（NGS）和免疫组化（IHC）技术。NGS用于检测654个癌症相关基因的突变情况，IHC用于评估蛋白表达水平。样本来源于青岛大学附属医院和威海市妇幼保健院病理科的4例BMCA患者。

研究结果
研究发现，BMCA的组织学特征包括囊性扩张的导管，内衬高柱状含黏液的上皮细胞，形态学谱系从单纯的MCA到MCA合并原位癌（CIS），再到MCA伴随浸润性导管癌（IDC）。免疫组化结果显示，所有病例均表达CK7和GATA3，而ER/PR/HER2和CK20均为阴性。

NGS检测到4例患者中共有17个突变基因和25个突变位点，其中TP53、PIK3CA、AKT、PTEN和RB1是突变频率最高的基因。免疫组化结果显示，PIK3CA蛋白在2例患者中表达阳性，PTEN蛋白在1例患者中表达阳性，AKT蛋白仅在1例携带AKT1（E17K）突变的患者中表达阳性。

研究结论
PI3K/AKT通路可能在BMCA的发生和发展中起重要作用。尽管样本量较小，研究结果为进一步探索BMCA的分子机制和潜在治疗靶点提供了重要线索。未来的研究应扩大样本量，进一步验证这些发现，并探索其他可能的分子机制和治疗靶点，以改善BMCA患者的预后。