编辑推荐：
本综述聚焦幽门螺杆菌（H. pylori）抗生素耐药难题，探讨无抗生素替代疗法，重点阐述抗脲酶策略。脲酶是 H. pylori 关键毒力因子，靶向抑制该酶可选择性削弱细菌，且不破坏肠道菌群。文中分析天然、半合成及合成抗脲酶化合物的作用机制与潜力，为 H. pylori 治疗提供新方向。
幽门螺杆菌（H. pylori）是一种革兰氏阴性微需氧螺旋菌，定植于人类胃上皮，与慢性胃炎、消化性溃疡及胃癌等多种胃肠道疾病相关。其致病机制依赖脲酶（Urease）、细胞毒素相关基因 A（CagA）、空泡毒素 A（VacA）等毒力因子。脲酶通过催化尿素水解为氨和二氧化碳，中和胃酸，为细菌创造适宜生存的微环境，是 H. pylori 定植和致病的关键因素。
传统抗生素疗法如三联或四联疗法，因抗生素耐药性上升（如克拉霉素、甲硝唑耐药）及长期使用质子泵抑制剂（PPI）导致肠道菌群失调等问题，疗效逐渐下降。因此，探索无抗生素替代疗法成为研究热点，包括植物化合物、益生菌、纳米颗粒、噬菌体疗法、抗菌肽、疫苗及抗脲酶化合物等。
抗脲酶疗法因其靶向性备受关注。H. pylori 脲酶（HPU）由 UreA 和 UreB 亚基组成，具有独特的四面体结构和镍依赖催化位点。其活性受镍离子转运蛋白（如 NixA、FrpB4）、辅助蛋白（UreE、UreF、UreG、UreH）及尿素通道蛋白 UreI 等调控。由于人类基因组和肠道微生物群中缺乏脲酶基因，靶向 HPU 可避免对有益菌群的影响。
天然抗脲酶化合物包括植物提取物（如金合欢、牛角瓜提取物）、黄酮类（槲皮素、儿茶素）、生物碱（小檗碱、吴茱萸碱）及精油（百里香、雪松油）等。例如，槲皮素通过非竞争性抑制机制抑制脲酶，小檗碱可干扰脲酶成熟过程。半合成化合物如硫代萝卜硫素、莫林衍生物，通过化学修饰提高效力和稳定性。合成化合物包括金刚烷硫脲共轭物、巴比妥酸衍生物、铜钴配合物等，部分化合物如 N-(金刚烷 - 1 - 基氨基甲酰硫基) 辛酰胺（3j）表现出纳摩尔级抑制活性。
抗脲酶化合物的作用机制包括与脲酶活性位点镍离子螯合、干扰辅助蛋白功能（如 UreG 的 GTP 酶活性）、抑制尿素通道等。研究通过分子对接、体外脲酶测定及体内动物模型验证其有效性，部分化合物在小鼠模型中显示出高效的 H. pylori 根除率和低毒性。
尽管抗脲酶疗法前景广阔，但仍面临挑战，如化合物生物利用度低、胃酸环境稳定性差及临床前研究向临床试验的转化。未来需深入开展结构 - 活性关系（SAR）分析，开发高选择性抑制剂，并评估其对肠道菌群的影响，以推动抗脲酶药物的临床应用，为 H. pylori 感染治疗提供更安全有效的选择。
