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为探究止血相关遗传变异能否作为结直肠癌（CRC）预后生物标志物，研究人员对 204 例 CRC 患者开展回顾性队列研究，分析 7 种种系止血基因决定因素的影响。发现 CNTN6 rs6764623 等与复发风险相关，ITGB3 rs5918 与全因死亡风险相关，具潜在临床价值。
结直肠癌（Colorectal Cancer, CRC）如同潜伏在人体消化道的 “沉默杀手”，据世界卫生组织数据，其不仅是全球第三大常见恶性肿瘤，更是癌症相关死亡的第二大主因。2022 年，全球约 193 万新增病例与 90.4 万死亡病例的背后，是传统预后评估手段的局限性 —— 超 20% 患者面临预后评估不准确的困境，且现有治疗手段虽不断进步，却仍缺乏精准的生物标志物来指导个体化医疗。在此背景下，肿瘤微环境中异常的止血机制逐渐进入研究者视野：血小板、内皮细胞及凝血纤溶系统蛋白等止血成分的失调，不仅会引发癌症相关血栓（Cancer-Associated Thrombosis, CAT）这一肿瘤患者第二大死因，更被证实与肿瘤生长、转移密切相关。而遗传层面，止血相关的单核苷酸多态性（Single Nucleotide Polymorphisms, SNPs）是否能作为 CRC 预后的 “风向标”，尤其是性别差异是否会影响这些遗传标记的作用，成为亟待解答的科学问题。
葡萄牙波尔图肿瘤研究所（Portuguese Institute of Oncology, Porto）的研究团队围绕这一科学问题展开深入探索。他们通过回顾性队列研究，分析了 2010 年 1 月至 2012 年 12 月期间收治的 204 例欧洲裔 CRC 患者，旨在挖掘 7 种与止血相关的种系遗传多态性（包括 ZFPM2 rs4734879、SLC19A2 rs2038024、CNTN6 rs6764623 等）与患者预后的关联，并特别设计了性别分层分析。这项研究成果发表在《Journal of Thrombosis and Thrombolysis》，为 CRC 的精准预后评估提供了全新视角。
研究者主要采用了以下关键技术方法：首先，从福尔马林固定石蜡包埋（FFPE）样本中提取肿瘤细胞富集的基因组 DNA，通过实时聚合酶链反应（qPCR）验证 DNA 质量；随后利用 MassARRAY? iPLEX Gold 技术对 7 个 SNPs 进行基因分型；最后通过 Kaplan-Meier 法、Log-Rank 检验及 Cox 比例风险模型等统计方法，分析遗传变异与五年疾病无进展生存期（DFS）和总生存期（OS）的关联。
遗传标志物与五年疾病无进展生存期的关联
- CNTN6 rs6764623：基于显性模型（CC/CA vs. AA）分析发现，携带 C 等位基因的患者五年 DFS 显著延长（平均 54.9±1.7 个月 vs. 50.4±1.8 个月），Cox 多变量分析显示其调整风险比（aHR）为 0.44（95% CI: 0.20-0.96, P=0.040），提示 C 等位基因对疾病复发具有保护作用。
- PTGS2 rs20417：在隐性模型（GG vs. CC/CG）下，GG 基因型患者 DFS 显著缩短（平均 42.3±5.9 个月 vs. 53.1±1.3 个月）。性别分层显示，该效应仅在男性患者及 I/II 期患者中显著，多变量分析显示男性患者中 GG 基因型的风险比（HR）达 3.95（95% CI: 1.31-11.97, P=0.015）。
- RGS7 rs2502448：显性模型（TT vs. CC/CT）表明，TT 基因型患者 DFS 较短（平均 46.5±3.1 个月 vs. 54.0±1.4 个月），且在男性患者及 III/IV 期患者中关联更显著，多变量分析显示整体人群 aHR 为 2.35（95% CI: 1.20-4.61, P=0.013），男性患者中达 4.67（95% CI: 2.00-10.88, P<0.001）。
ITGB3 rs5918 与总生存期的关联
显性模型（TT vs. CC/CT）分析显示，TT 基因型患者 OS 显著缩短（平均 72.6±4.5 个月 vs. 90.5±6.2 个月）。性别分层表明，该效应仅在男性患者中显著（HR=2.05, 95% CI: 1.13-3.72, P=0.019），且在无远处转移的 I/II/III 期患者中更具统计学意义，提示其作用可能集中于肿瘤转移前阶段。
研究结论与意义
本研究首次系统揭示了止血相关 SNPs 在 CRC 预后中的潜在价值：CNTN6 rs6764623、PTGS2 rs20417 和 RGS7 rs2502448 与五年复发风险显著相关，ITGB3 rs5918 则是男性患者全因死亡风险的独立预测因子，且部分标记的效应呈现性别及肿瘤分期依赖性。这些发现不仅为 CRC 预后评估提供了新的生物标志物组合，更提示性别因素在遗传标志物应用中的重要性，为个体化医疗中 “量体裁衣” 式的风险评估与治疗决策提供了理论依据。
值得注意的是，研究同时指出其局限性：样本量较小（尤其女性患者及晚期病例不足）可能影响统计效力，且遗传标记的生物学机制（如 CNTN6 通过 Notch 通路的潜在作用、RGS7 与 G 蛋白信号调控的关联等）仍需进一步验证。未来需在更大规模队列中开展前瞻性研究，并结合功能实验解析相关通路，以推动这些遗传标记从实验室走向临床实践，最终实现 “精准预测、精准治疗” 的肿瘤管理目标。
