Mito-TEMPO通过调控SIRT1/线粒体动力学/内质网应激/miRNA-320通路改善利血平诱导的大鼠纤维肌痛研究

本研究针对纤维肌痛(FM)缺乏有效治疗方案的临床难题，揭示了线粒体靶向抗氧化剂Mito-TEMPO(MIT)通过激活SIRT1通路，协调调控线粒体动力学(DRP1/OPA1)、内质网应激(CHOP)、氧化应激(SOD/CAT)和miRNA-320表达，显著改善利血平诱导的大鼠FM模型的行为学异常和分子病理改变，为FM治疗提供了新型多靶点干预策略。

　　

纤维肌痛(FM)作为一种以广泛性疼痛、疲劳和情绪障碍为特征的慢性综合征，其发病机制复杂且缺乏特效治疗药物。现有研究虽已发现中枢敏化、神经递质紊乱和氧化应激等参与FM病理过程，但线粒体功能障碍与内质网应激的交互作用机制尚未阐明。更关键的是，目前临床主要使用抗抑郁药和镇痛药进行对症治疗，亟需针对FM核心病理环节的靶向治疗策略。

在这一研究背景下，埃及爱资哈尔大学女子药学院的研究团队在《Neurochemical Research》发表创新性研究，首次探索线粒体靶向抗氧化剂Mito-TEMPO(MIT)对利血平(RES)诱导的大鼠FM模型的治疗潜力。研究通过整合行为学评估、生化检测、蛋白质印迹和实时定量PCR等技术，系统论证了MIT通过激活沉默信息调节因子1(SIRT1)通路，协调改善线粒体动力学失衡、内质网应激和表观遗传调控，从而多维度缓解FM症状的作用机制。

研究采用的主要技术方法包括：通过连续3天皮下注射利血平(1 mg/kg)建立FM大鼠模型；采用开放场地测试(OFT)、热板试验和强迫游泳试验(FST)评估行为学改变；使用ELISA检测单胺类神经递质(5-HT/DA/NE)和炎症因子(NF-κB/TNF-α)水平；Western blot分析SIRT1、线粒体动力学蛋白(DRP1/OPA1)和内质网应激标志物(CHOP)表达；RT-qPCR检测miRNA-320表达变化。

在"Mito-TEMPO Modulates the RES-Induced Brain Monoamines Imbalance in Rats"部分，研究发现MIT治疗使RES模型组降低的多巴胺(DA)、5-羟色胺(5-HT)和去甲肾上腺素(NE)水平分别恢复至2.5倍、1.5倍和1.9倍，显著优于阳性对照药物普瑞巴林(PG)。这为解释MIT改善FM相关情绪障碍和疼痛敏感性提供了神经化学基础。

"MIT Diminishes RES-Induced Behavioral Changes"结果显示，MIT使RES模型组的运动潜伏期缩短52.6%，在OFT中的探索行为(走动、站立和理毛频率)分别提高1.5-2.8倍，热板试验痛阈提高2.1倍，FST不动时间减少55.4%。这些数据证实MIT能全面改善FM核心症状。

关于分子机制的研究发现："MIT Ameliorates Brain Oxidative Stress"显示MIT使超氧化物歧化酶(SOD)和过氧化氢酶(CAT)活性恢复至模型组的2.1-3倍；"MIT Mitigates Mitochondrial Dynamics"证实MIT下调分裂蛋白DRP1表达63.8%，上调融合蛋白OPA1达4.4倍；"MIT Modulates ER Stress"部分显示CHOP蛋白表达降低至模型组的37.4%。

特别值得注意的是，"MIT Alleviates SIRT1 Expression"揭示MIT使RES降低的SIRT1蛋白表达提升1.3倍，且Pearson相关性分析显示SIRT1表达与OPA1(r=0.683)、抗氧化酶(r>0.9)呈正相关，与炎症因子(r>0.9)和miRNA-320(r=0.906)呈负相关。这为SIRT1作为MIT作用的核心靶点提供了直接证据。

在表观遗传调控方面，"MIT Modulates miRNA-320"发现MIT使RES诱导升高的miRNA-320表达降低64.1%，首次建立了MIT-SIRT1-miRNA调控轴与FM疼痛的关联。

这项研究的重要意义在于：首次阐明线粒体靶向抗氧化剂MIT通过激活SIRT1发挥FM治疗作用的分子机制，创新性地提出SIRT1作为协调线粒体功能、内质网稳态和表观遗传调控的核心枢纽；研究证实MIT在改善疼痛、抑郁样行为和神经炎症方面效果优于临床常用药物普瑞巴林，为开发FM的靶向治疗策略提供了实验依据；建立的"线粒体-内质网-SIRT1-miRNA"多维调控网络为理解FM复杂发病机制提供了新视角。未来研究可进一步优化给药方案，并探索MIT与其他靶向药物的联合治疗效果。