生物药剂学分类系统IV类分子即时释放制剂的风险评估：基于计算机预测工具与生理药动学模型的创新策略

为解决生物药剂学分类系统(BCS) IV类分子即时释放(IR)制剂中亚硝胺药物相关杂质(NDSRI)的致癌风险控制难题，研究人员采用生理药动学(PBPK)建模与计算机(in silico)预测工具，对37种BCS IV分子进行风险评估，筛选出依度沙班等5种高风险分子并建立渗透性安全空间模型，为监管机构提供替代性生物等效性(BE)评估方案。

　　

亚硝胺药物相关杂质(NDSRI)作为强效诱变剂被列为人类致癌物，其管控是制药领域的重大挑战。最新美国FDA指南提出：针对生物药剂学分类系统(BCS) I-III类药物可采用体外(in vitro)测试替代生物等效性(BE)研究，而BCS IV类分子即时释放(IR)制剂则推荐生理药动学(PBPK)建模方法。

研究团队开发了基于分子结构的计算机(in silico)预测工具，对37种BCS IV分子进行致癌风险初筛，锁定依度沙班(edoxaban)、司美替尼(selumetinib)等5种高风险分子——这些分子均涉及转运体介导的吸收过程。通过PBPK模型模拟发现：抗氧化剂存在时，渗透性±10-20%的波动会显著影响临床暴露量。研究最终划定"渗透性安全空间"，即保证与原研药生物等效的渗透性浮动阈值范围，为BCS IV类药物的质量评估提供了创新方法论。