TRPM2通道介导ROS诱导的肌动蛋白重塑在前列腺癌细胞迁移中的关键作用及治疗潜力

为解决前列腺癌细胞迁移机制不明的问题，研究人员开展TRPM2通道介导ROS（活性氧）诱导Ca2+/Zn2+信号调控肌动蛋白重塑的研究，发现Zn2+主导的TRPM2通路是癌细胞迁移的关键靶点，为抑制癌症转移提供新策略。

　　

前列腺癌的转移是患者死亡的主要原因，而细胞迁移是这一过程的核心环节。在肿瘤微环境中，活性氧（ROS）的积累与癌细胞迁移密切相关，但其具体机制尚未完全阐明。此前研究发现，瞬时受体电位melastatin 2（TRPM2）通道能感知ROS并介导Ca²⁺和Zn²⁺信号，但ROS如何通过TRPM2调控细胞骨架重塑仍存在空白。此外，糖尿病（T2D）患者的高游离脂肪酸水平与癌症进展相关，但代谢异常如何通过ROS-TRPM2轴促进转移尚不清楚。

浙江省人民医院康复医学中心的研究团队在《BMC Cancer》发表论文，通过前列腺癌细胞模型（PC-3和DU145），揭示了TRPM2通道在ROS诱导的肌动蛋白重塑和细胞迁移中的核心作用。研究发现，无论是外源性H₂O₂还是内源性棕榈酸酯（Palmitate）产生的ROS，均通过激活TRPM2通道升高胞内Ca²⁺和Zn²⁺，其中Zn²⁺主导了肌动蛋白丝状伪足（filopodia）和板状伪足（lamellipodia）的形成。通过特异性螯合Zn²⁺或抑制TRPM2，可显著阻断癌细胞迁移，这为靶向TRPM2-Zn²⁺通路治疗癌症转移提供了新思路。

研究采用的关键技术包括：

1. 荧光探针（Fluo4-AM/FluoZin3-AM）实时监测Ca²⁺/Zn²⁺动态
2. siRNA敲降和药理学抑制（ACA/Clotrimazole）验证TRPM2功能
3. 鬼笔环肽染色和活细胞成像分析肌动蛋白结构
4. 琼脂糖斑迁移实验和Boyden小室评估细胞迁移能力

H₂O₂激活TRPM2通道引起胞内Ca²⁺升高
通过Ca²⁺荧光成像和TRPM2抑制剂处理，证实H₂O₂通过TRPM2引起胞浆Ca²⁺上升，且该过程依赖胞外Ca^{2+内流和胞内Ca2+释放（图1）。}

TRPM2介导H₂O₂诱导的Zn²⁺释放
研究发现Zn²⁺主要来源于溶酶体，TRPM2敲除可完全阻断H₂O₂触发的Zn²⁺信号（图2），提示TRPM2是Zn²⁺释放的关键通道。

Zn²⁺而非Ca²⁺主导肌动蛋白重塑
使用Zn²⁺离子载体（Zn-PTO）和螯合剂（TPEN）证明，Zn²⁺特异性诱导丝状伪足和板状伪足形成，而Ca²⁺螯合反而促进伪足生成（图3）。迁移实验进一步显示Zn²⁺对癌细胞定向迁移的促进作用强于Ca²⁺（图4）。

棕榈酸酯通过ROS-TRPM2-Zn²⁺轴驱动迁移
代谢应激模型显示，棕榈酸酯通过NADPH氧化酶（NOX）产生ROS，激活TRPM2-Zn²⁺信号，进而促进肌动蛋白重构（图5-7）。TRPM2抑制剂或Zn²⁺螯合可阻断该过程（图8），证实了代谢异常与癌症迁移的分子关联。

这项研究首次阐明TRPM2-Zn²⁺轴在前列腺癌迁移中的核心地位，揭示了ROS通过该通路协调细胞骨架动态的精确机制。特别值得注意的是，糖尿病相关的游离脂肪酸（如棕榈酸酯）可通过相同途径促进转移，这为理解代谢疾病与癌症进展的关联提供了实验依据。研究者提出，靶向TRPM2通道或胞内Zn²⁺稳态可能成为抑制癌症转移的新策略，但Zn²⁺下游的具体效应分子仍需进一步探索。该成果不仅深化了对肿瘤微环境信号网络的认识，也为开发跨糖尿病和癌症的联合治疗方案奠定了理论基础。