靶向EP300联合XPO1抑制：弥漫大B细胞淋巴瘤治疗新策略

本研究针对弥漫大B细胞淋巴瘤（DLBCL）患者预后差、复发率高的临床难题，通过分析EP300在DLBCL中的异常表达及机制，首次证实EP300抑制剂A485可通过下调H3K27Ac水平抑制MYC/E2F1通路，并与XPO1抑制剂KPT8602产生协同抗肿瘤效应。该研究为DLBCL的靶向治疗提供了新型表观遗传学干预策略，具有重要转化价值。

　　

弥漫大B细胞淋巴瘤（DLBCL）作为最常见的侵袭性淋巴瘤亚型，尽管现有化疗方案使部分患者获益，但约40%患者面临复发困境。近年来，表观遗传调控异常被证实是DLBCL发生发展的关键推手，其中组蛋白乙酰化修饰的动态平衡尤为重要。EP300作为KAT3家族核心成员，通过催化H3K27乙酰化（H3K27Ac）参与基因转录调控，但其在DLBCL中的作用机制尚属空白。与此同时，靶向核输出蛋白XPO1的抑制剂虽展现临床潜力，却受限于剂量毒性。这些科学问题促使 Tianjin Medical University Cancer Institute and Hospital 的研究团队开展了这项开创性研究。

研究团队运用多组学分析（TCGA/GEPIA数据库挖掘）、功能实验（流式细胞术、Western blot）及体内外模型（CCK8检测、小鼠异种移植），系统评估了EP300的临床意义与治疗价值。通过RNA测序（RNA-seq）和基因集富集分析（GSEA）揭示了关键作用通路，并创新性地探索了联合靶向策略。

EP300与DLBCL不良预后显著相关
通过对155个表观遗传调控基因的筛选，发现EP300在DLBCL组织中显著高表达，且与患者总生存期（OS）缩短密切相关。CRISPR-Cas9筛选数据（DepMap）显示，EP300在淋巴瘤细胞系中具有显著基因依赖性（CERES评分<-1），提示其可作为治疗靶点。

A485单药展现多维度抗肿瘤效应
研究发现EP300特异性抑制剂A485能剂量依赖性降低H3K27Ac水平，通过诱导G0/G1期阻滞和细胞凋亡抑制DLBCL细胞增殖。小鼠模型中，A485（100 mg/kg）使肿瘤体积缩小60%且无显著毒性。RNA-seq揭示A485主要下调MYC靶基因和E2F1通路，Western blot证实MYC和E2F1蛋白表达同步降低。值得注意的是，E2F1高表达患者预后更差（HR=1.84），这为机制解释提供了临床依据。

联合治疗实现协同突破
在机制层面，A485通过表观遗传调控抑制MYC转录，而XPO1抑制剂KPT8602通过阻断eIF4E核输出抑制MYC翻译。这种互补作用使两药联用产生显著协同效应：体外实验中，400 nM A485+10 nM KPT8602使细胞凋亡率提升3倍；小鼠模型显示联合组肿瘤重量较单药组进一步降低50%，且未增加毒性。

该研究首次阐明EP300在DLBCL中的致癌作用，并创新性地提出"表观遗传转录调控+核输出翻译抑制"的双靶向策略。其重要意义在于：① 证实EP300可作为DLBCL预后标志物；② 揭示A485通过表观遗传重编程影响代谢通路（如TCA循环）的新机制；③ 为克服XPO1抑制剂剂量限制性毒性提供解决方案。这些发现为DLBCL精准治疗提供了理论依据，相关联合方案已具备临床转化潜力。论文发表于《BMC Cancer》时，审稿人特别指出该研究"为表观遗传药物组合开发树立了范式"。