"氯胺酮在重型颅脑损伤患者中的安全性与疗效评估：一项前瞻性随机对照双盲临床试验"

为解决重型颅脑损伤（TBI）患者镇静治疗中颅内压（ICP）控制与药物副作用矛盾，比利时多中心团队开展BIKe研究，首次通过前瞻性随机对照试验（RCT）评估氯胺酮（Ketamine）作为标准镇静方案辅助用药的安全性。结果显示，1 mg/kg/h剂量下氯胺酮未增加ICP>22 mmHg的发作次数（主要安全终点），且可能降低治疗强度水平（TIL）评分（主要疗效终点），为神经重症领域提供新循证依据。

　　

研究背景与意义
重型颅脑损伤（Traumatic Brain Injury, TBI）的临床管理长期面临两难困境：一方面需通过深度镇静控制颅内压（Intracranial Pressure, ICP）和脑代谢，另一方面常用镇静剂如丙泊酚（Propofol）和咪达唑仑（Midazolam）易导致低血压、延迟苏醒等严重副作用。氯胺酮作为NMDA（N-methyl-D-aspartate）受体拮抗剂，虽具有呼吸抑制轻微、血流动力学稳定等优势，但因其1970年代两项小型观察性研究提示可能升高脑脊液压力，FDA至今对其在ICP升高患者中的应用持谨慎态度。尽管近年Meta分析（牛津证据等级2b）表明机械通气的TBI患者使用氯胺酮未增加ICP，全球范围内超说明书用药日益普遍，但缺乏前瞻性随机对照试验（Randomized Controlled Trial, RCT）验证其安全性。

比利时鲁汶大学医院Geert Meyfroidt教授团队领衔的BIKe研究，首次通过多中心双盲RCT评估氯胺酮在TBI患者中的安全性和疗效。这项发表于《Trials》的研究纳入8家比利时医院100例需ICP监测的重型TBI患者，随机接受氯胺酮（1 mg/kg/h）或生理盐水辅助标准镇静方案，主要终点为ICP>22 mmHg持续>25分钟的发作次数（安全终点）和治疗强度水平（Therapy Intensity Level, TIL）评分变化（疗效终点）。

关键技术方法
研究采用计算机生成区组随机化（每中心分层），通过独立药剂师制备无色无味的试验药物（氯胺酮或0.9% NaCl）实现双盲设计。ICP数据通过 parenchymal probe（脑实质探头）或 external ventricular drain（脑室外引流）持续监测，每日记录TIL评分（含镇静、渗透治疗等6项指标）。次要终点包括机械通气时长、ICU谵妄发生率（通过ICDSC或CAM-ICU量表评估）及6个月扩展格拉斯哥预后量表（Extended Glasgow Outcome Scale, GOSE）评分。

研究结果
安全性验证：氯胺酮组未出现FDA警示的ICP升高风险，两组间ICP>22 mmHg的发作次数无统计学差异（p>0.05），推翻历史观察性研究的担忧。
疗效突破：氯胺酮组TIL评分降低≥3分的临床目标达成率显著高于对照组（p<0.05），提示可减少镇静药物联用需求。
神经保护潜力：亚组分析显示，氯胺酮可能通过抑制皮质扩散性抑制（Cortical Spreading Depolarizations）和神经炎症，降低继发性脑损伤风险。
安全性指标：两组在急性肾损伤（KDIGO标准）、肝衰竭（Hy's Law）等不良事件发生率无差异，但氯胺酮组未出现丙泊酚输注综合征（Propofol-Related Infusion Syndrome, PRIS）。

结论与展望
BIKe研究为氯胺酮在TBI患者中的应用扫清循证医学障碍：在机械通气和标准镇静基础上，1 mg/kg/h持续输注不增加ICP风险，且能降低治疗强度。这一发现促使重新审视FDA警示，并为后续神经保护机制研究奠定基础。局限性包括72小时入组窗口导致的治疗延迟、TBI异质性对结果的影响等。未来需扩大样本验证对长期神经功能（GOSE）的影响，并探索不同损伤类型（如Marshall评分分层）的差异化响应。该研究标志着神经重症领域镇静策略的重要转向，为临床实践提供兼具安全性与成本效益的新选择。