BRCA2 C端TR2结构域通过重构RAD51二聚体激活B-DNA结合以维持复制叉稳定的分子机制

来自Longo等研究人员通过精细结构解析与分子分析，揭示了BRCA2 C端TR2（癌症治疗耐药关键因子）重塑RAD51二聚体构象的机制：该结构域诱导ATP-RAD51形成特殊二聚体构型，使其能够结合双链B-DNA（与双链断裂修复不兼容），从而特异性激活DNA复制叉保护功能。这一发现颠覆了传统BRCA2-RAD51作用范式，为肿瘤治疗靶点开发提供新思路。

　　

肿瘤抑制蛋白BRCA2与RAD51协同参与复制叉保护（FP）和同源定向DNA断裂修复（HDR）。这项研究颠覆性发现：BRCA2 C端相互作用域（TR2i）并非如传统认知那样稳定单链DNA（ssDNA）上的RAD51丝状体，而是通过晶体结构解析首次捕捉到TR2i与ATP结合态RAD51形成的复合物——它像分子钳（allosteric clamp）般重塑RAD51二聚体构象，使其获得结合双链B-DNA的能力。

关键发现包括：

1. TR2i结构中保守的三联残基构成变构钳，通过脯氨酸驱动的二级结构稳定RAD51二聚体界面
2. 特异性结合模式涉及RAD51 M²¹⁰和BRCA2 S³²⁹¹/P³²⁹²（CDK磷酸化位点），该位点像分子开关在S期（FP）和G2期（HDR）间切换
3. 突变实验证实TR2i-RAD51复合物选择性结合停滞复制叉而非断裂DNA

这项研究挑战了现有理论框架，阐明BRCA2通过构象重编程使RAD51从ssDNA转向双链DNA结合的分子开关机制，为理解癌症治疗耐药性及开发靶向药物提供了结构基础。