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该研究发现 YTHDF1 缺失会加速小鼠衰老，其通过 LAMP2B 锚定在溶酶体并招募 TSC2 抑制 mTORC1-SREBP2 介导的胆固醇合成通路。雷帕霉素（rapamycin）可改善衰老表型，揭示 YTHDF1 在衰老调控中不依赖 m6A 阅读功能的新机制。
YTHDF1 与衰老的关联及机制探究
衰老是机体适应性反应逐渐衰退的过程，是多种老年疾病的最大风险因素。研究发现，YTHDF1 蛋白水平在细胞衰老（包括复制性衰老、应激诱导衰老）及小鼠组织衰老过程中显著下降，且其蛋白稳定性降低与蛋白酶体降解相关。YTHDF1 缺失会导致细胞衰老表型加剧，如衰老相关 β- 半乳糖苷酶（SA-β-Gal）活性升高、衰老相关分泌表型（SASP）因子 IL-6、IL-8 表达增加，细胞增殖能力下降，DNA 损伤积累。而 YTHDF1 过表达（OE）则可抑制这些衰老表型，且其 m6A 结合缺陷突变体（YTHDF1-Mut）仍具相同效果，提示 YTHDF1 调控衰老不依赖其 m6A 阅读功能。
YTHDF1 基因敲除小鼠的衰老表型
构建 Ythdf1?/?小鼠模型发现，其多个组织（肝、肾、脾、脑等）的 SA-β-Gal 染色阳性率升高，组织纤维化（通过 Masson 染色及 Col1a1 表达评估）加重，炎症基因 p16、p21 表达增加。Ythdf1?/?小鼠还出现肠长度缩短、眼盲发生率升高、心脏肥大（左心室后壁厚度增加、射血分数升高等）、骨量减少等衰老相关表型，且中位寿命显著缩短（约 88 周 vs 野生型 105 周），表明 YTHDF1 缺失加速全身衰老。
YTHDF1 与 mTORC1/TSC 复合物的相互作用
通过质谱筛选及免疫共沉淀（coIP）等实验证实，YTHDF1 与 mTORC1 组件（mTOR、RPTOR）及 TSC 复合物（TSC1/2）存在物理相互作用，且该相互作用不依赖 RNA 及 m6A 结合功能。进一步研究发现，YTHDF1 与 TSC2 直接结合，而与 YTHDF2/3 无此作用。氨基酸（aa）饥饿可增强 YTHDF1 与 TSC2 的相互作用，而补充 aa 则减弱该作用，提示 YTHDF1 与 mTORC1/TSC 的结合受 aa 水平调控，且不依赖应激颗粒（SGs）形成。
YTHDF1 通过溶酶体锚定抑制 mTORC1
YTHDF1 通过与溶酶体相关膜蛋白 LAMP2B 的 C 端胞质结构域结合，锚定在溶酶体表面。在 aa 饥饿条件下，YTHDF1 招募 TSC2 至溶酶体，抑制 mTORC1 活性，而 YTHDF1 缺失则导致 TSC2 溶酶体定位减少，mTORC1 下游信号（如 p-S6K1、p-4EBP1、p-S6）过度激活。雷帕霉素（rapamycin）处理可抑制 Ythdf1?/?小鼠的 mTORC1 过度激活，表明 YTHDF1 通过 LAMP2B-TSC2 轴负调控 mTORC1。
mTORC1-SREBP2 轴与胆固醇合成的激活
Ythdf1?/?小鼠及细胞中，mTORC1 激活导致固醇调节元件结合蛋白 2（SREBP2）及其靶基因（如 Hmgcs1、Fdft1 等胆固醇合成相关基因）表达升高，血清总胆固醇（TC）水平增加。敲低 SREBF2 可逆转 YTHDF1 缺失诱导的胆固醇合成基因表达升高及细胞衰老表型，表明 YTHDF1 缺失通过激活 mTORC1-SREBP2 轴促进胆固醇合成，进而加速衰老。
雷帕霉素对 Ythdf1?/?小鼠衰老的改善作用
雷帕霉素处理可显著降低 Ythdf1?/?小鼠组织的 SA-β-Gal 阳性率，减轻组织纤维化，降低炎症基因表达，改善心脏肥大表型，并完全恢复其缩短的寿命。这进一步验证了 mTORC1 过度激活在 YTHDF1 缺失诱导衰老中的核心作用，提示抑制 mTORC1 可拮抗 YTHDF1 缺失导致的衰老加速。
讨论与结论
本研究揭示 YTHDF1 是调控衰老的关键因子，其通过不依赖 m6A 的机制锚定 TSC2 至溶酶体，抑制 mTORC1-SREBP2 介导的胆固醇合成通路。研究首次区分了 mTORC1 下游蛋白合成与胆固醇合成分支在衰老中的不同作用，为衰老干预提供了新靶点，雷帕霉素等 mTORC1 抑制剂或可用于弥补 YTHDF1 功能缺失相关的衰老加速。
