镍催化多米诺环化偶联构建羟吲哚类似物：机理与合成研究的突破性探索

本研究针对镍催化还原偶联反应机理不明确的科学难题，通过创新性地开发镍催化环化/氰化反应体系，成功构建了含C-X(X=CN,I,P)键的羟吲哚骨架。研究人员分离表征了多种配体螯合的有机镍中间体，阐明了N-配体促进氧化加成/迁移插入、P-配体加速还原消除的协同催化机制，并揭示了锌介导的C-CN键活化新路径。该工作不仅解决了镍催化循环的争议，还为药物活性分子合成提供了安全高效的氰化新策略。

　　

在药物化学领域，羟吲哚(oxindole)骨架堪称"明星分子"，广泛存在于钙离子通道阻滞剂、抗癌药物等重要药理活性分子中。然而，传统构建这类结构的方法往往面临毒性高、条件苛刻等挑战。更令人困扰的是，尽管镍催化还原偶联反应已成为构建分子骨架的利器，但其反应机理却如同"黑箱"，特别是关于镍催化循环究竟遵循Ni⁰/Ni^II还是Ni^I/Ni^III路径的争论持续多年。此外，氰基作为"万能转化基团"可衍生为羧酸、酰胺等多种官能团，但现有氰化试剂如NaCN、TMSCN等存在剧毒、易挥发等问题，严重制约了其在药物合成中的应用。

清华大学药学院的研究团队在Xuebin Liao教授带领下，通过开发创新的镍催化多米诺环化/氰化反应，不仅成功构建了含氰基的羟吲哚衍生物，还首次捕获了关键催化中间体，揭示了完整的反应机理。这项发表于《iScience》的研究，为过渡金属催化领域提供了机理研究的范本，同时为药物分子设计开辟了新途径。

研究人员运用单晶X射线衍射解析中间体结构，通过设计系列化学计量比实验验证催化循环，采用GC-MS追踪氰基转移过程，并利用HT29结肠癌细胞模型评估产物活性。特别值得注意的是，他们创新性地使用4-氰基吡啶N-氧化物(4-CNO)作为安全氰源，通过锌/三氟乙酸酐协同活化实现了温和条件下的C-CN键断裂。

机理研究

研究团队首先通过对比实验排除了锌直接插入C-I键的可能性，确认镍催化是反应启动的关键。他们成功分离出N-配体螯合的o-烷基-Ni(II)-Br复合物5a和P-配体螯合的o-烷基-Ni(II)-I复合物7a（后者首次获得单晶结构），这些"休眠态"中间体的捕获为机理研究提供了直接证据。化学计量实验揭示：N-配体（如联吡啶）能促进氧化加成和迁移插入步骤，但会导致副产物二聚体形成；而P-配体（如dppp）则显著加速还原消除，抑制副反应。通过GC-MS检测和对照实验，团队发现4-CNO在锌/三氟乙酸酐作用下室温即可生成关键物种Zn(CN)(CF₃COO)(py)，其氰基转移效率远超传统Zn(CN)₂。

底物范围探索

在优化条件下，该反应展现出优异的官能团兼容性：苯环上的给电子基（3a-3e）、吸电子基（3f-3i）、卤素（3f）均能良好耐受；丙烯酰胺双键上的苯基（3j）、苄基（3k-3n）、链状烷基（3o）乃至空间位阻较大的异丙基（3p）都顺利转化。特别值得关注的是，N-保护基为吸电子基时（3u-3y），环化产率显著提高。方法学拓展实验证明，该体系还能构建C-P键（9a，59%），展现出广泛的应用潜力。

应用价值验证

研究团队仅用两步即完成天然产物(±)-esermethole的合成，凸显了方法的合成效用。活性测试显示，化合物3l和3x-1对HT29结肠癌细胞系的IC₅₀分别达到9.47μM和5.42μM，展现出显著的抗癌活性。

这项研究通过"边合成边解析"的策略，首次完整描绘了镍催化环化反应的动态图景：从Ni⁰前体出发，经历氧化加成(II)、迁移插入(III)、转金属化(IV)和配体交换(IV')，最终通过还原消除(V)完成催化循环。该工作不仅终结了关于镍价态变化的长期争议，更建立了混合配体协同催化的新范式——N-配体加速前段反应，P-配体驱动后段转化。在应用层面，4-CNO作为安全氰源的成功开发，解决了传统氰化试剂毒性高、操作风险大的痛点，为含氰基药物分子的绿色合成提供了新思路。这些发现不仅对发展新型镍催化反应具有指导意义，也为复杂生物活性分子的高效构筑打开了新的大门。