Cp?Rh(III)催化环丁烷C(sp3</sup)–H不对称酰胺化反应：新型手性羧酸配体实现高效立体控制

这篇研究报道了Cp?Rh(III)/手性羧酸(CCA)催化体系下，氮杂环导向的环丁烷C(sp3</sup)–H不对称酰胺化反应。通过设计含N,N-4,4-二甲基环己酰胺的联萘骨架配体(R)-L27，实现了高达99:1的对映选择性，解决了强配位导向基(DG)在Pd(II)体系中失效的难题。该反应兼容多种二恶唑酮(dioxazolones)和氮杂环导向基，可构建药物分子中重要的手性双酰胺化环丁烷骨架。

　　

研究背景
环丁烷因其独特的空间构型和理化性质，在药物设计中展现出显著优势：刚性结构可增强与靶蛋白结合亲和力，小尺寸环能改善膜渗透性和药代动力学特性。然而受限于环张力和高反应活性，环丁烷的不对称功能化合成始终是巨大挑战。传统[2+2]光环加成虽能构建环丁烷骨架，但难以控制区域和立体选择性；而Pd(II)催化体系无法兼容强配位氮杂环导向基(DG)，严重制约了方法学发展。

反应设计与优化
研究团队选择2-嘧啶基环丁烷(1a)为模型底物，以二恶唑酮(2a)为氮宾前体，在Cp?Rh(MeCN)₃(SbF₆)₂催化下进行测试。初期使用Fmoc-Pro-OH(S)-L0仅获得48%收率和55:45 er。通过系统筛选发现，联萘骨架单羧酸配体(R)-L27（含N,N-4,4-二甲基环己酰胺）展现出惊人效果：在1,4-二氧六环中，20 mol% (R)-L27与5 mol% Ag₂CO₃组合下，反应收率达93%且er值提升至98:2。

底物普适性探究
该体系对芳基和烷基二恶唑酮均表现出优异兼容性：

• 含卤素取代的底物(3ab-3ag)保持90:10-97:3 er
• 环丙基(3ar)和环丁基(3as)底物未发生C–C插入副反应
• 长链烷基(3ao)和叔丁基(3ax)分别获得90%和78%收率
  值得注意的是，反应可拓展至环己烷(3da)和环庚烷(3ea)体系，但环戊烷(1c)和环丙烷(1b)活性显著降低。

导向基拓展与双酰胺化
将DG替换为吡啶后(1f)，反应速率显著提升（2小时完成），但需严格控制时间以避免过度酰胺化。通过调控配体构型，成功实现三步串联反应：先用(R)-L27制备单酰胺化产物(3ia, 66%, 93:7 er)，再换用(S)-L27进行二次酰胺化，最终获得含三个连续手性中心的双酰胺化产物(4at)收率达92%，er值99:1。

机理研究与计算验证
氘代实验测得KIE=2.6，证实C–H键断裂是决速步。DFT计算揭示：

1. 优势过渡态TS1-(S)通过酰胺氧原子与羧酸盐π轨道的n-π相互作用稳定构象
2. 环己基CH与萘环的CH-π作用增强配体刚性
3. 劣势过渡态TS1-(R)因环丁烷与Cp?环空间排斥导致环张力增加（θ=347.7° vs 359.5°）

研究意义
该工作突破了强配位DG在C(sp^3</sup)-H活化中的限制，为构建药物分子中高价值手性环丁烷骨架提供了新策略。配体设计中非共价相互作用(n-π*、CH-π)的巧妙运用，为发展其他不对称C–H功能化反应提供了重要启示。