综述：蛋白激酶G——结核分枝杆菌感染致病机制的关键调控因子

（编辑推荐）本综述系统阐述了结核分枝杆菌（M. tuberculosis）分泌的类真核丝氨酸/苏氨酸激酶PknG通过抑制吞噬体-溶酶体融合、调控代谢重编程（metabolic reprogramming）和细胞壁重塑等机制促进病原体胞内存活，其作为抗结核（TB）新靶点的潜力为应对耐药性和潜伏感染提供了突破方向。

　　

蛋白激酶G的结构特征
作为结核分枝杆菌（M. tuberculosis）分泌的类真核激酶，PknG具有独特的N端四肽重复结构域和C端催化结构域，其自抑制构象可通过磷酸化调节解除。结构分析揭示其活性口袋与ATP结合的特定氨基酸残基，为小分子抑制剂设计提供了精确靶点。

PknG的致病机制
在宿主巨噬细胞内，PknG通过阻断Rab7效应蛋白的募集，有效抑制吞噬体-溶酶体融合，创造中性pH环境以维持细菌存活。同时，PknG介导的代谢重编程促进细菌利用宿主脂质作为碳源，并通过抑制mTORC1信号通路干扰自噬流（autophagy flux）。此外，PknG对分枝菌酸合成的调控直接影响细胞壁通透性，与异烟肼等一线药物敏感性密切相关。

治疗潜力与挑战
AX20017等小分子抑制剂已证实可穿透巨噬细胞膜特异性抑制PknG，在动物模型中显著降低细菌负荷。然而，PknG与宿主激酶的交叉反应性可能带来脱靶效应，其调控的酸耐受（acid tolerance）通路与持留菌（persisters）形成的关系仍需深入解析。针对PknG与其他毒力因子（如ESX-1分泌系统）的协同作用，开发多靶点抑制剂或将成为对抗耐药结核病的新策略。

未来展望
基于冷冻电镜解析的PknG全原子结构将加速变构抑制剂的开发，而类器官感染模型的应用有助于评估其在潜伏感染中的动态调控。结合CRISPR筛选技术系统探索PknG互作网络，或可揭示其调控持留菌代谢休眠（metabolic dormancy）的核心分子开关。