GSK3β双磷酸化调控代谢途径决定脊椎动物T细胞免疫新机制

推荐 为解决GSK3β磷酸化位点如何差异化调控代谢途径以决定T细胞免疫反应的问题，研究人员通过尼罗罗非鱼和小鼠模型，揭示了GSK3β通过Ser9和Tyr216位点的磷酸化动态调节糖酵解和线粒体氧化磷酸化（OXPHOS），进而影响T细胞激活和抗感染免疫。研究发现，Tyr216磷酸化促进糖酵解，而Ser9磷酸化的抑制增强OXPHOS，这种机制在鱼类和哺乳动物中表现出不同的适应性策略，为理解免疫代谢的进化提供了新视角。

　　

论文解读
免疫细胞的功能和命运受到代谢程序的深刻影响，而T细胞作为适应性免疫系统的核心组成部分，其代谢状态直接影响其活化、增殖和效应功能。近年来，研究发现GSK3β（糖原合成酶激酶3β）作为一种进化上保守的丝氨酸/苏氨酸激酶，通过其Ser9和Tyr216位点的磷酸化动态调控细胞代谢和功能。然而，这两个磷酸化位点如何特异性地调节代谢途径以决定T细胞的免疫反应仍不清楚。

为了解决这一问题，华东师范大学生命科学学院的研究人员利用尼罗罗非鱼和小鼠模型，系统研究了GSK3β在T细胞代谢和免疫中的作用机制。研究发现，GSK3β通过Ser9和Tyr216位点的磷酸化差异性地调控糖酵解和OXPHOS，从而影响T细胞的激活和抗感染免疫。这一发现不仅揭示了GSK3β在免疫代谢中的关键作用，还为理解脊椎动物中T细胞免疫的进化提供了新视角。

研究人员首先通过RNA测序分析发现，激活的尼罗罗非鱼T细胞中糖酵解和OXPHOS相关基因显著上调。进一步实验表明，PI3K-AKT-GSK3β信号轴在T细胞代谢调控中起重要作用。GSK3β的Tyr216位点磷酸化促进糖酵解，而Ser9位点磷酸化的抑制则增强OXPHOS。这种双重调控机制使得T细胞能够根据能量需求灵活调整代谢途径。

在小鼠模型中，研究人员发现GSK3β的Tyr216位点磷酸化同样促进糖酵解和OXPHOS，确保CD4⁺和CD8⁺T细胞的激活、增殖和细胞因子产生。然而，Ser9位点磷酸化的抑制在哺乳动物中表现出不同的效应，抑制OXPHOS并削弱T细胞免疫反应。这表明在进化过程中，哺乳动物的GSK3β通过重塑代谢调控策略，增强了免疫系统的灵活性和适应性。

研究结果表明，GSK3β通过其双磷酸化位点动态调控代谢途径，从而决定T细胞的免疫反应。这一机制在鱼类和哺乳动物中表现出不同的适应性策略，为理解免疫代谢的进化提供了新视角。研究人员提出，GSK3β的双磷酸化调控策略使哺乳动物能够更灵活地应对能量需求的变化，从而增强免疫系统的适应性和功能。

这项研究不仅揭示了GSK3β在T细胞代谢和免疫中的关键作用，还为理解脊椎动物中T细胞免疫的进化提供了新视角。研究结果强调了代谢调控在免疫细胞功能中的重要性，并为开发新的免疫治疗策略提供了潜在的靶点。

研究方法
研究人员采用了多种实验技术，包括RNA测序（RNA-Seq）、定量实时逆转录聚合酶链反应（qPCR）、蛋白质印迹（Western blot）、流式细胞术（Flow cytometry）、葡萄糖摄取实验、BrdU掺入实验、体外增殖实验和凋亡分析等，以全面评估GSK3β对T细胞代谢和免疫的影响。

研究结论
GSK3β通过Ser9和Tyr216位点的磷酸化差异性地调控糖酵解和OXPHOS，从而影响T细胞的激活和抗感染免疫。在尼罗罗非鱼中，Tyr216磷酸化促进糖酵解，而Ser9磷酸化的抑制增强OXPHOS。在小鼠中，GSK3β的Tyr216磷酸化同时促进糖酵解和OXPHOS，而Ser9磷酸化的抑制则削弱OXPHOS和T细胞免疫反应。这一发现揭示了GSK3β在免疫代谢中的关键作用，并为理解脊椎动物中T细胞免疫的进化提供了新视角。

研究意义
这项研究不仅加深了对GSK3β在T细胞代谢和免疫中作用的理解，还为探索代谢调控在免疫系统中的功能提供了新的研究方向。通过揭示GSK3β的双磷酸化调控机制，研究人员为开发新的免疫治疗策略提供了潜在的靶点，具有重要的科学意义和应用价值。