α-酮戊二酸通过上调CD39表达抑制B细胞活化与分化缓解系统性红斑狼疮的机制研究

本研究针对系统性红斑狼疮（SLE）中B细胞异常活化与分化的关键问题，揭示了代谢物α-酮戊二酸（a-KG）通过上调免疫检查点分子CD39（ENTPD1编码）抑制TLR信号通路，从而缓解SLE病理进程。团队通过有机酸靶向代谢组学、RNA-seq及基因敲除模型，证实a-KG可显著改善MRL/lpr和IMQ诱导的狼疮小鼠症状，为SLE治疗提供了新靶点。成果发表于《Cellular and Molecular Life Sciences》，为代谢-免疫交互调控理论奠定基础。

　　

系统性红斑狼疮（SLE）是一种以免疫系统紊乱为特征的慢性自身免疫病，其核心病理机制涉及B细胞的过度活化与分化，导致自身抗体大量产生和器官损伤。尽管现有研究明确了Toll样受体（TLR）信号通路异常激活的关键作用，但如何精准调控这一过程仍是未解难题。近年来，代谢重编程与免疫反应的关联成为热点，其中三羧酸循环中间产物α-酮戊二酸（a-KG）被发现具有广泛的免疫调节功能，但其在SLE中的作用尚属空白。

为解决这一科学问题，济宁医学院免疫与分子医学研究所的研究团队开展了一项创新性研究。他们通过有机酸靶向代谢组学分析，首次发现SLE患者和狼疮模型小鼠血清中a-KG水平显著升高，提示其可能参与疾病调控。进一步实验证实，外源性补充a-KG能显著缓解MRL/lpr自发狼疮和IMQ诱导狼疮小鼠的脾肿大、肾脏损伤及自身抗体沉积，同时抑制B细胞表面活化标志物CD86/CD40表达、生发中心（GC）B细胞和浆细胞分化。这一发现为代谢干预SLE提供了直接证据。

研究采用多组学技术揭示机制：RNA-seq显示a-KG处理显著上调B细胞中ENTPD1（编码CD39）的表达。CD39作为关键免疫检查点，通过降解ATP生成免疫抑制性腺苷（ADO）负调控TLR信号。团队构建B细胞特异性ENTPD1敲除（ENTPD1^ΔCD19）小鼠，证实CD39缺失会加剧TLR激动剂（LPS/R848/CpG-1826）诱导的B细胞过度活化，并加速狼疮进展。而a-KG的抑制作用在ENTPD1缺失小鼠中被显著削弱，证明其效应依赖于CD39通路。

关键技术方法包括：1）有机酸靶向代谢组学分析SLE患者和健康人血清样本；2）建立MRL/lpr自发狼疮和IMQ诱导狼疮小鼠模型；3）流式细胞术检测B细胞表型（CD86/CD40/GL7/CD138）；4）RNA-seq筛选a-KG调控的差异基因；5）构建B细胞特异性ENTPD1敲除鼠验证功能。

研究结果部分：

1. a-KG在SLE中异常升高：靶向代谢组学显示SLE患者血清a-KG水平显著高于健康对照，且在活动期患者中更高，狼疮小鼠模型验证了这一现象。
2. a-KG缓解狼疮症状：a-KG治疗显著降低小鼠脾脏重量、抗dsDNA抗体水平和肾脏IgG/IgM沉积，改善肾小球增生。
3. 抑制B细胞活化与分化：a-KG减少B细胞表面CD86表达、GC B细胞（B220⁺GL7⁺）和浆细胞（CD138⁺）比例，同时抑制Tfh细胞和记忆CD4⁺ T细胞扩增。
4. 靶向TLR信号通路：体外实验证实a-KG剂量依赖性抑制TLR4/7/9激动剂诱导的p38/Erk/JNK/NF-κB磷酸化及炎性因子（TNF-α/IL-12）分泌。
5. CD39的核心调控作用：a-KG通过上调ENTPD1转录促进CD39表达，其缺失导致TLR信号过度激活，而ADO补充可模拟a-KG效应。

结论与意义：
该研究首次阐明a-KG-CD39轴在SLE中的保护作用，提出代谢物调控免疫检查点的全新机制。a-KG通过促进CD39介导的免疫抑制性微环境，阻断TLR驱动的B细胞过度活化，为SLE治疗提供了潜在代谢干预策略。未来研究可探索a-KG与其他免疫抑制剂的协同效应，并优化给药方案以推进临床转化。论文发表于《Cellular and Molecular Life Sciences》，为代谢免疫学领域树立了重要里程碑。