磺胺吡啶联合抗IL-1β单抗通过诱导铁死亡和免疫调节治疗口腔鳞状细胞癌的机制研究

针对口腔鳞癌（OSCC）治疗困境，中山大学口腔医院团队探索了FDA批准药物磺胺吡啶（SAS）靶向SLC7A11诱导铁死亡的作用，发现其会升高IL-1β导致T细胞耗竭。通过联合抗IL-1β单抗，成功逆转免疫抑制并增强抗肿瘤效果，为OSCC提供了新型联合治疗策略。该成果发表于《Cellular and Molecular Life Sciences》。

　　

口腔鳞状细胞癌（OSCC）作为头颈部最常见的恶性肿瘤之一，五年生存率长期停滞在50%-60%，亟需突破性治疗策略。近年来，靶向肿瘤代谢和免疫微环境成为研究热点，其中调控胱氨酸转运体SLC7A11（又称xCT）诱导铁死亡（ferroptosis）的策略备受关注。然而，铁死亡过程中伴随的炎症因子释放可能形成"双刃剑"效应——中山大学口腔医院团队在最新研究中发现，临床常用抗炎药磺胺吡啶（Sulfasalazine, SAS）虽能通过抑制SLC7A11有效触发OSCC细胞铁死亡，却意外激活了IL-1β介导的免疫抑制通路。这一发现促使研究者创新性地提出"SAS+抗IL-1β单抗"的联合治疗方案，相关成果发表于《Cellular and Molecular Life Sciences》。

研究采用多组学分析、4NQO诱导的大鼠口腔癌模型等关键技术。通过TCGA数据库和临床样本验证SLC7A11在OSCC中的高表达及其预后价值；利用CCK-8、EdU、透射电镜（TEM）和脂质过氧化检测证实SAS诱导的铁死亡效应；采用CBA芯片和流式细胞术解析细胞因子谱和T细胞功能；最终通过动物实验评估联合治疗的抑癌效果。

【高表达SLC7A11预示OSCC不良预后】
生物信息学分析显示SLC7A11在33种癌症中显著高表达，OSCC组织中的表达量较正常组织提升3.2倍（P<0.001）。临床样本免疫组化证实SLC7A11蛋白水平与患者生存期呈负相关（HR=1.84, P=0.03），为靶向干预提供理论依据。

【SAS触发铁死亡的双面性】
800μM SAS处理使OSCC细胞内活性氧（ROS）升高4.3倍（P<0.0001），谷胱甘肽（GSH）下降62%，铁死亡标志物PTGS2表达上调5.1倍。透射电镜捕捉到线粒体皱缩（面积减少58%）和嵴断裂等典型铁死亡特征。但CBA检测发现SAS条件培养基中IL-1β水平骤升12倍，伴随PD-1⁺CD8⁺ T细胞比例增加2.8倍（P<0.01），揭示治疗引发的免疫抑制困境。

【联合治疗实现协同增效】
50 pM抗IL-1β单抗使SAS组的IL-1β mRNA降低67%（P<0.001），成功恢复CD8⁺ T细胞分泌IFN-γ能力（提升2.1倍）。体外共培养实验显示联合方案使肿瘤细胞存活率进一步降低41%（vs SAS单药，P<0.01），脂质过氧化水平达到单药的1.7倍。4NQO大鼠模型中，联合组仅16.7%发生轻度浸润癌，而对照组66.7%进展为中度以上浸润癌（H&E评分下降50%，P<0.001）。

该研究首次阐明SLC7A11-IL-1β轴在OSCC铁死亡与免疫微环境调控中的枢纽作用。临床转化方面，SAS与已上市抗IL-1β单抗（如Canakinumab）的联用具有显著成本优势。局限性在于尚未解析IL-1β释放的具体分子机制，未来需开展单细胞测序等研究。这项成果为代谢-免疫双重靶向治疗提供了范式，不仅适用于OSCC，对SLC7A11高表达的胃癌、肺癌等亦有借鉴价值。