BMP4/miR-181a-5p信号通路在肠道上皮细胞增殖与分化中的作用机制

推荐 为解决肠道上皮细胞增殖与分化调控机制不明的问题，研究人员开展了BMP4信号通路相关研究。结果表明，BMP4通过抑制miR-181a-5p表达，促进肠道吸收细胞分化并抑制其增殖，该过程依赖HK1介导的糖酵解调控。此发现为肠道疾病治疗提供了新靶点。

　　

论文解读
肠道是人体重要的消化吸收器官，其黏膜层由不断更新的上皮细胞构成。这些细胞在维持肠道功能的同时，还需应对各种内外环境刺激。然而，肠道上皮细胞的增殖与分化调控机制尚未完全明确。特别是，骨形态发生蛋白（Bone Morphogenetic Protein, BMP）信号通路在这一过程中扮演的角色备受关注。BMP信号通路是肠道稳态维持的关键调控因子，但其具体分子机制仍有待深入研究。为此，来自美国肯塔基大学的研究团队开展了相关研究，旨在揭示BMP4信号通路在肠道上皮细胞增殖与分化中的作用机制。

研究人员首先通过小鼠肠道类器官模型，发现BMP4处理能显著增加吸收细胞标志物的表达，同时抑制肠道干细胞的自我更新。进一步研究发现，BMP4处理能显著降低miR-181a-5p的表达水平。miR-181a-5p属于miR-181家族，在肠道上皮细胞中表达最高。通过使用锁核酸（Locked Nucleic Acid, LNA）技术抑制miR-181a-5p的表达，研究人员观察到吸收细胞分化显著增强，而肠道干细胞增殖受到抑制。此外，体内实验也证实了这一结论。相反，过表达miR-181a-5p则抑制了基础及BMP4诱导的吸收细胞标志物表达。

在代谢调控方面，研究团队发现BMP4处理或抑制miR-181a-5p均能抑制己糖激酶（Hexokinase, HK）1的表达，并抑制糖酵解过程。HK1是糖酵解途径中的关键酶，其表达水平直接影响细胞的能量代谢状态。通过敲低HK1或使用糖酵解抑制剂2-脱氧葡萄糖（2-DG），研究人员发现这些处理能促进吸收细胞成熟并抑制肠道上皮细胞的增殖。这些结果表明，BMP4/miR-181a-5p信号通路通过调控HK1依赖的糖酵解过程，影响肠道上皮细胞的增殖与分化。

为进一步验证研究结论，研究人员还利用人类十二指肠上皮类器官模型进行了实验。结果显示，LNA miR-181a-5p抑制剂能增加吸收细胞标志物的表达，并抑制肠道干细胞的增殖。此外，过表达miR-181a-5p则抑制了基础及BMP4诱导的吸收细胞标志物表达。这些发现表明，miR-181a-5p在调控肠道上皮细胞增殖与分化方面具有保守性作用。

研究结论表明，BMP4通过抑制miR-181a-5p的表达，促进肠道吸收细胞分化并抑制其增殖，该过程依赖于HK1介导的糖酵解调控。这一发现为肠道疾病的治疗提供了新的靶点，具有重要的临床意义。

在研究方法上，研究人员采用了小鼠肠道类器官培养技术，通过分离小鼠小肠隐窝并进行体外培养，建立了肠道类器官模型。此外，研究人员还利用了LNA技术抑制特定miRNA的表达，并通过Seahorse分析仪检测细胞代谢状态。同时，研究人员还进行了体内实验，通过注射LNA miR-181a-5p抑制剂观察其对小鼠肠道的影响。

BMP4/miR-181a-5p信号通路在肠道上皮细胞增殖与分化中的作用机制研究，为理解肠道稳态维持提供了新的视角。BMP4作为一种重要的信号分子，通过抑制miR-181a-5p的表达，调控肠道吸收细胞的分化与增殖。这一过程依赖于HK1介导的糖酵解调控，揭示了代谢与细胞命运决定之间的紧密联系。

研究结果表明，BMP4处理能显著增加吸收细胞标志物的表达，如KRT20、APOA4、FABP1和VILLIN，同时抑制肠道干细胞的自我更新。miR-181a-5p的抑制则进一步增强了这一效应，促进了吸收细胞的分化并抑制了肠道干细胞的增殖。这些发现为肠道疾病的治疗提供了新的靶点，具有重要的临床意义。

此外，研究人员还通过人类十二指肠上皮类器官模型验证了上述结论，表明miR-181a-5p在调控肠道上皮细胞增殖与分化方面具有保守性作用。这一发现不仅加深了对肠道稳态维持机制的理解，还为开发新型治疗策略提供了理论依据。

总之，BMP4/miR-181a-5p信号通路在肠道上皮细胞增殖与分化中的作用机制研究，揭示了代谢调控在细胞命运决定中的重要作用。这一发现为肠道疾病的治疗提供了新的思路，具有重要的科学意义和临床价值。