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【编辑推荐】为探明衰老胰腺细胞外基质（ECM）改变对胰腺癌（PDAC）进展的影响，研究人员聚焦甲基丙二酸（MMA）与胰腺星状细胞（PSCs）。发现 MMA 通过 KLF10/SP1 通路诱导 PSCs 表达 LOXL2，促进线性 ECM 排列及肿瘤进展，为老年 PDAC 治疗提供新靶点。
在人口老龄化浪潮中，癌症治疗正面临前所未有的挑战，尤其是与年龄密切相关的胰腺癌（Pancreatic Ductal Adenocarcinoma, PDAC）。这种恶性肿瘤不仅发病率随年龄增长攀升，其侵袭性与治疗抵抗性也让临床医生头疼不已。细胞外基质（Extracellular Matrix, ECM）作为肿瘤微环境的重要组成部分，其物理结构与生化特性的改变被认为是肿瘤进展的关键推手。然而，衰老胰腺中 ECM 的线性排列变化是否与 PDAC 进展相关，背后又隐藏着怎样的分子机制，一直是悬而未决的科学谜题。
为解开这些谜团，东南大学附属中大医院的研究团队展开了深入探索。他们将目光锁定在衰老相关的代谢产物与 ECM 重塑的交互作用上，试图从分子层面揭示老年 PDAC 患者预后更差的原因。这项研究成果发表在《Cell Death and Disease》，为理解年龄相关肿瘤微环境提供了全新视角。
研究人员采用多维度的研究策略：首先分析 SEER 数据库中 14242 例 PDAC 患者数据，结合国内 50 例老年与 50 例年轻患者的临床样本，证实衰老胰腺中线性 ECM 排列显著增加，且与肿瘤分期、神经浸润等恶性特征密切相关。为明确驱动因素，他们检测血清甲基丙二酸（Methylmalonic Acid, MMA）水平，发现其在老年患者中升高，并与线性 ECM 排列呈正相关。通过细胞实验与动物模型（PDAC 细胞与 PSCs 皮下共移植模型），研究团队发现 MMA 可诱导胰腺星状细胞（Pancreatic Stellate Cells, PSCs）表达赖氨酰氧化酶样蛋白 2（LOXL2+），进而促进 ECM 线性排列，加速肿瘤生长。
在机制研究中，RNA-seq 与染色质免疫沉淀（ChIP）等技术揭示，MMA 通过上调转录因子 Kruppel 样因子 10（KLF10），使其与 SP1 形成复合物，结合于 LOXL2 启动子区域的 P2 位点，增强基因转录。单细胞测序分析进一步发现，老年胰腺中富集的 PSCs 亚群（Cluster 5）高表达 LOXL2，与 MMA 诱导的 PSCs 特征高度吻合，印证了 LOXL2+PSCs 在衰老相关 ECM 重塑中的核心地位。
衰老胰腺 ECM 线性排列与 PDAC 进展的临床关联
通过分析正常癌旁胰腺组织，研究发现老年患者的 ECM 线性排列指数（MPF）显著高于年轻组，且 MPF 高表达与肿瘤 T3/T4 期、淋巴血管浸润（LVI）、神经浸润（PNI）及更短生存期相关。SEER 数据库与国内队列均显示，老年 PDAC 患者预后更差，提示衰老相关 ECM 改变可能是独立预后因素。
MMA 诱导 LOXL2+PSCs 重塑 ECM 的分子机制
体外实验显示，MMA 处理 PSCs 可增加线性 ECM 排列，而敲低或抑制 LOXL2 则阻断这一效应。RNA-seq 筛选出 KLF10 作为关键转录因子，其通过与 SP1 协同结合 LOXL2 启动子，介导 MMA 诱导的基因表达。值得注意的是，其他衰老相关代谢物（如喹啉酸、磷酸烯醇丙酮酸）未能触发类似反应，凸显 MMA 的特异性作用。
LOXL2+PSCs 的临床与功能验证
免疫荧光染色显示，老年胰腺中 LOXL2+PSCs 浸润增加，且与 ECM 线性排列及 MMA 水平正相关。动物实验证实，LOXL2 过表达的 PSCs 可显著促进肿瘤生长，而 LOXL2 抑制剂则抑制 ECM 重塑与肿瘤进展，提示靶向 LOXL2+PSCs 的治疗潜力。
这项研究首次系统阐明了衰老胰腺中 MMA-LOXL2+PSCs - 线性 ECM 轴在 PDAC 进展中的作用机制。研究发现，老年患者血清中升高的 MMA 通过 KLF10/SP1 通路激活 PSCs，使其分泌 LOXL2 并促进 ECM 线性排列，这种结构改变不仅为肿瘤细胞提供侵袭路径，还可能营造免疫抑制微环境，加速疾病进程。
研究的突破性在于将衰老相关代谢产物与 ECM 物理特性改变直接关联，揭示了 PDAC 年龄依赖性进展的新机制。靶向 LOXL2+PSCs 或阻断 MMA 信号通路，有望为老年 PDAC 患者提供精准治疗策略。尽管研究未涉及 MMA 直接抑制剂的开发，但其提出的 “代谢 - 基质 - 肿瘤” 互作模型，为跨学科研究肿瘤衰老机制开辟了新方向。随着全球老龄化加剧，这类聚焦年龄相关肿瘤微环境的研究，将为破解难治性癌症提供关键线索。
