青蒿素衍生物通过调控GPX4差异诱导肺癌亚型铁死亡的作用机制及临床转化研究

针对非小细胞肺癌(NSCLC)化疗耐药难题，德国莱比锡大学团队利用患者来源组织培养模型(PDTC)系统研究青蒿素衍生物(ART/DHA/ATS/ATM)单用及联用顺铂的疗效。发现DHA和ATS显著抑制肿瘤增殖，且在肺鳞癌(LUSC)中通过GPX4调控缺陷增强铁死亡敏感性，为肺癌精准治疗提供新策略。

　　

肺癌作为全球癌症相关死亡的首要原因，其治疗面临化疗耐药和肿瘤异质性两大核心挑战。尽管以顺铂为基础的化疗方案已应用40余年，但患者生存率改善有限，尤其非小细胞肺癌(NSCLC)中肺腺癌(LUAD)和肺鳞癌(LUSC)的分子特征差异导致治疗响应迥异。传统细胞系模型难以模拟临床肿瘤微环境(TME)的复杂性，而青蒿素衍生物虽在疟疾治疗中大放异彩，其抗癌机制尤其是亚型特异性效应仍待阐明。

德国莱比锡大学Johanna Molleken团队在《Cell Death Discovery》发表的研究，创新性地采用患者来源组织培养(PDTC)模型，对青蒿素(ART)及其三种衍生物——双氢青蒿素(DHA)、青蒿琥酯(ATS)和蒿甲醚(ATM)开展系统评估。研究不仅证实DHA和ATS单药可显著抑制肿瘤增殖，更首次揭示GPX4(谷胱甘肽过氧化物酶4)在LUAD中的特异性上调是导致亚型治疗差异的关键分子开关，为克服顺铂耐药提供了精准治疗靶点。

研究团队从12例NSCLC患者手术标本建立PDTC模型，通过组织切片培养维持原发肿瘤的异质性和微环境。采用双浓度梯度(如DHA 10μM/30μM)处理72小时，结合免疫荧光定量Ki67(增殖标记)、cPARP(凋亡标记)和GPX4表达，并通过HE染色和CD68巨噬细胞标记分析组织病理变化。创新性设计肿瘤活力评分(TVS)整合肿瘤分数(TF)、增殖(TP)和凋亡(TA)多维参数。

效果差异：DHA/ATS展现显著抗增殖优势
在全部PDTC中，DHA(10μM使TP降至46%)和ATS(20μM使TP降至24%)表现出稳定增殖抑制，而蒿甲醚(ATM)仅在LUSC中有效。值得注意的是，低浓度组促凋亡效应更显著，如ATS 20μM使TA中位数提升137%，提示存在剂量依赖性双相效应。

亚型分化：LUSC对铁死亡更敏感
当区分亚型时，LUSC对DHA响应尤为突出(TP降至14%)，而LUAD需联合顺铂才显现凋亡增强。机制研究发现GPX4在LUAD中经DHA处理后异常上调(508%)，这种铁死亡抵抗机制在LUSC中完全缺失。免疫组化显示GPX4在LUAD肿瘤细胞中特异性高表达，且联合PD-1抑制剂时仍维持此特征。

协同增效：破解顺铂耐药新策略
DHA+顺铂组使LUSC凋亡率飙升至421%，显著优于单药。肿瘤活力评分显示联合方案使LUSC样本全部响应，而LUAD仅30%获益。这种差异与GPX4调控密切相关——顺铂单药仅轻微影响GPX4(132%)，但与DHA联用时LUAD仍保持261%高表达，形成"分子屏障"。

该研究突破性地揭示青蒿素衍生物抗癌效果的亚型特异性：LUSC因GPX4调控缺陷成为铁死亡诱导的理想靶点，而LUAD通过GPX4上调构建耐药防线。PDTC模型成功模拟临床肿瘤异质性，证实DHA/ATS与顺铂或免疫治疗的协同潜力。未来研究需扩大样本验证GPX4作为预测标志物的价值，并探索纳米递药系统克服青蒿素类生物利用度局限。这项成果为NSCLC精准治疗提供新范式，尤其为LUSC患者带来希望。