阿尔茨海默病（AD）作为最常见的痴呆类型，其病理特征包括β淀粉样蛋白（Aβ）沉积和tau蛋白缠结。传统研究多聚焦于灰质（GM）功能网络异常，而白质（WM）的功能性改变长期被忽视。尽管WM解剖学损伤（如髓鞘退化）已被确认，但其功能失调如何参与AD进展仍缺乏系统研究。更关键的是，WM功能异常是否与特定分子遗传特征相关，这一问题对理解AD的多尺度病理机制至关重要。

为解决上述问题，电子科技大学的研究团队联合国际合作者，在《Communications Biology》发表了题为“White matter dysfunction in Alzheimer's disease is associated with disease-related transcriptomic signatures”的研究。该研究整合了来自OASIS-3和ADNI队列的243名参与者（53例轻度AD、90例MCI、100例认知正常者）的多中心数据，通过静息态功能磁共振成像（rs-fMRI）结合Allen人脑图谱（AHBA）转录组数据，首次揭示了AD特异性WM功能网络破坏的空间基因表达模式。

研究主要采用四项关键技术：1）基于JHU ICBM-DTI-81 WM图谱的WM功能连接（FC）分析；2）图论方法量化全局（ assortativity）和节点（clustering coefficient）拓扑属性；3）偏最小二乘回归（PLS）建模WM区域功能连接强度（RFCS）与基因表达的空间关联；4）利用Metascape进行基因富集分析和细胞类型定位。

研究结果部分：

1. 全脑功能连接改变：AD和轻度认知障碍（MCI）组均表现出WM内FC降低（如前/后内囊ALIC/PLIC，P_FDR<0.02），而WM-GM间FC增强。AD特异性降低的FC主要分布于前/后放射冠、左侧毯（tapetum）等WM区域（t<-2.763）。

2. 网络拓扑异常：AD组在WM和全脑网络中表现出全局聚类系数降低（P_FDR<0.03），且节点效率下降区域涉及感觉运动（皮质脊髓束）、视觉空间（矢状层）和记忆相关（钩束）通路（h>8.842）。

3. 转录组-功能共定位：PLS回归发现WM RFCS差异与65.72%的基因表达方差显著相关（r=0.81）。20个AD风险基因（如APOE、SORL1）的表达与RFCS变化空间匹配，其中BCHE（编码丁酰胆碱酯酶）与WM功能减退强烈相关（P<0.05）。

4. 生物学通路与细胞特征：富集分析显示PLS1基因集（|Z|>3）显著关联突触功能（如“trans-synaptic signaling”）和神经元投射发育（P_FDR<0.001）。这些基因在兴奋性/抑制性神经元（293/233个）和星形胶质细胞（171个）中富集（P_perm<0.001）。

结论与意义：该研究建立了AD患者WM功能损伤与分子遗传特征的直接关联，揭示了WM网络破坏可能通过APOEε4等基因影响突触传递和胶质细胞功能，进而加速认知衰退。创新性体现在：1）突破性证实WM功能信号可作为AD生物标志物；2）首次将WM网络异常定位到特定细胞类型（如星形胶质细胞）；3）为AD的跨尺度病理模型提供了实验依据。未来研究可进一步探索WM功能变化与Aβ/tau病理的时序关系，以及环境因素（如睡眠障碍）对WM转录组的影响。