基于患者特异性CFD模型与IGF1R靶向抑制的多灶性髓母细胞瘤精准治疗研究

为解决髓母细胞瘤（Medulloblastoma）脑脊膜转移中血脑屏障（BBB）阻碍药物递送的问题，研究人员通过患者特异性计算流体动力学（CFD）模型模拟脑脊液（CSF）药物扩散，结合IGF1R抑制剂BMS-754807的微流控实验，证实该药物可抑制肿瘤细胞黏附但对已转移病灶无效。研究为CNS恶性肿瘤的精准给药提供了新策略。

　　

髓母细胞瘤是儿童最常见的恶性脑肿瘤，其中Group 3亚型伴随MYC扩增者预后极差，5年生存率不足50%。更棘手的是，约30%-40%的病例会发生脑脊膜转移（Leptomeningeal metastasis），而血脑屏障的存在使系统性给药难以奏效。传统全脑全脊髓放疗虽能延缓转移，却会导致认知功能障碍和继发肿瘤等严重后遗症。面对这一临床困境，美国儿童癌症治疗发展研究所（Children's Cancer Therapy Development Institute）的Charles Keller团队提出创新思路：能否通过脑室内给药绕过血脑屏障，并精准预测药物在复杂病理脑脊液环境中的分布？

研究人员采用多学科交叉方法，核心包括：1）基于患者MRI构建3D计算流体动力学（CFD）模型，模拟85 mg剂量BMS-754807（IGF1R/InsR双抑制剂）经Ommaya储液囊持续输注24小时的脑脊液药物动力学；2）利用微流控芯片在0.0514 Pa剪切应力（模拟生理流动）下测试药物对已黏附肿瘤细胞的影响；3）通过siRNA沉默和小分子抑制验证IGF1R在细胞黏附中的作用；4）小鼠实验验证药物血脑屏障穿透性。

患者特异性CFD分析揭示肿瘤药物暴露差异
通过将患者25 mm颈椎肿瘤和4 mm脑室肿瘤的MRI数据整合到CFD模型，发现药物在8小时输注后呈现显著空间分布差异：脑室肿瘤表面平均浓度达45.9 ng/mL（超过IGF1R的IC₅₀ 1.8 nM），而颈椎肿瘤仅13.2 ng/mL。这提示远端脊髓病灶可能需要调整给药方案。

微流控实验显示治疗窗口局限性
在模拟生理流动的实验中，13.2 ng/mL BMS-754807对已建立的GFPsD425细胞（MYC扩增型）与脑膜细胞（BMEN1）的黏附结构无显著影响（p>0.05），表明该药物可能仅适用于预防转移而非消除既有病灶。

IGF1R抑制有效阻断初始转移
在低剪切应力（0.00284 Pa）条件下，IGF1刺激使D425细胞黏附增加1.37倍（p=0.0006），而BMS-754807处理使其降低0.78倍（p=0.01）。siRNA沉默IGF1R获得类似效果，证实该通路是干预转移的关键靶点。

血脑屏障穿透性验证
小鼠口服32.5 mg/kg BMS-754807后，小脑组织磷酸化IGF1R/总IGF1R比值下降3.8倍（p=0.0017），证实其部分穿透血脑屏障的能力，为系统给药提供可能。

这项研究首次将患者特异性CFD建模与分子靶向治疗相结合，突破性地量化了不同解剖位点的药物暴露差异。尽管对已转移病灶效果有限，但为预防性干预脑脊膜扩散提供了精准给药方案设计工具。研究者特别指出，未来需优化模型参数以反映个体化CSF动力学差异，并探索联合治疗策略。该成果发表于《Communications Medicine》，为CNS恶性肿瘤的局部给药策略树立了新范式。