PIEZO1介导的钙信号通过强化毛囊干细胞机械特性维持其静息状态

本研究揭示了毛囊干细胞(HF-SCs)通过PIEZO1-E-cadherin机械感受机制感知微环境力学刺激的新范式。研究人员发现约20 pN的E-cadherin拉力可激活PIEZO1通道引发局部Ca2+闪烁，通过AP1/NFATC1/KLF6转录网络调控细胞外基质和肌动蛋白骨架基因表达，从而维持HF-SCs的机械特性和静息状态。该发现为组织干细胞力学感知机制提供了重要理论突破，发表于《SCIENCE ADVANCES》。

　　

在生命活动中，组织干细胞如何感知微环境的机械刺激并转化为生化信号，一直是干细胞生物学领域的核心问题。毛囊作为哺乳动物皮肤中具有周期性再生能力的特殊器官，其干细胞(HF-SCs)的静息与激活状态转换受到严格调控。既往研究多关注WNT、BMP等经典生化信号通路，而对机械力感知的分子机制知之甚少。特别值得注意的是，毛囊干细胞所处的微环境具有独特的力学特性——与肠道和表皮等组织不同，静息期的毛囊干细胞区室表现出异常的组织硬度，这种特殊的机械特性如何影响干细胞功能成为亟待解答的科学问题。

为揭示这一机制，美国西北大学的研究团队通过多学科交叉方法，首次阐明了机械敏感离子通道PIEZO1在毛囊干细胞静息维持中的核心作用。研究发现，静息期毛囊干细胞中PIEZO1与E-cadherin形成复合物，约20 pN的机械拉力即可激活PIEZO1通道，引发局部Ca²⁺信号闪烁。这种独特的力学-化学信号转换机制，通过调控AP1、NFATC1和KLF6等转录因子网络，维持了干细胞区室特有的细胞外基质和肌动蛋白骨架系统，最终强化了干细胞的机械特性并保持其静息状态。这项突破性研究成果发表在《SCIENCE ADVANCES》上。

研究采用了多项关键技术：双光子活体成像技术实现了毛囊内Ca²⁺动态的长期监测；原子力显微镜(AFM)定量测定组织刚度；单细胞转录组(scRNA-seq)和染色质可及性(scATAC-seq)分析揭示转录调控网络；微吸管操控系统精确施加pN级力学刺激；CUT&RUN技术鉴定转录因子结合位点。所有实验均使用条件性基因敲除小鼠模型，确保研究结果的生理相关性。

研究结果部分，"毛囊干细胞区室钙内流的时空动态特征"显示，静息期毛囊干细胞中存在独特的低振幅、局部化Ca²⁺闪烁，这种信号模式明显不同于表皮中的高强度Ca²⁺峰。"PIEZO1调控毛囊干细胞区室的钙内流"部分证实，PIEZO1是静息期毛囊干细胞Ca²⁺内流的主要通道，其表达水平与干细胞静息状态正相关。"E-cadherin传递的机械力触发PIEZO1介导的钙闪烁"创新性地发现，E-cadherin可作为力学传感器，仅需约20 pN的拉力即可激活PIEZO1，这一阈值比通过细胞外基质激活PIEZO1所需的力低三个数量级。"PIEZO1缺失损害静息期毛囊干细胞的机械特性"表明，PIEZO1缺失导致细胞黏附、细胞外基质和肌动蛋白骨架相关基因表达下调，伴随组织硬度降低和YAP1核转位增加。"PIEZO1调控静息期毛囊干细胞的转录网络"阐明了Ca²⁺依赖的AP1/NFATC1/KLF6转录网络如何维持干细胞的机械特性和静息状态。

这项研究建立了"力学刺激-离子通道-钙信号-转录调控-机械特性"的完整信号传导链条，揭示了毛囊干细胞感知和响应微环境力学特性的全新机制。特别值得注意的是，研究发现毛囊干细胞的机械特性与其它上皮组织存在根本差异——在表皮和肠道中，分化细胞通常比干细胞更硬，而毛囊干细胞区室却表现出更高的组织硬度，这种独特的力学特征与其静息状态密切相关。研究不仅为组织干细胞的力学感知机制提供了理论突破，也为开发靶向机械信号通路的再生医学策略提供了新思路。此外，PIEZO1介导的Ca²⁺信号梯度可能解释了毛囊干细胞区室内的细胞异质性，为理解干细胞微环境的时空调控提供了新视角。这些发现对组织工程、抗衰老研究和毛发再生治疗都具有重要的潜在应用价值。