羟基脲一线治疗真性红细胞增多症患者中ELN临床体征与症状对血栓风险的预测价值研究

本研究针对真性红细胞增多症(PV)患者血栓风险分层不足的临床难题，通过多中心回顾性分析739例接受羟基脲(HU)一线治疗的患者数据，首次证实欧洲白血病网络(ELN)提出的临床体征与症状(CSSs)可独立预测血栓风险。研究发现，血细胞比容控制不佳(HR 2.32)、相关心血管危险因素(HR 2.87)、进行性脾肿大(HR 4.02)和既往血栓史(HR 3.76)是主要风险因素，为PV个体化治疗提供了循证依据。

　　

真性红细胞增多症(Polycythemia vera, PV)是一种由JAK2基因突变驱动的慢性骨髓增殖性肿瘤(MPN)，患者面临高达13倍的静脉血栓风险。尽管年龄≥60岁和既往血栓史(HR-THRO)是公认的高危因素，但约15%的低危患者仍会发生血栓事件，现有风险分层体系存在明显局限。欧洲白血病网络(ELN)虽建议将临床体征与症状(CSSs)作为治疗指征，但其预后价值缺乏循证支持。

为解决这一临床困境，由博洛尼亚大学医院牵头，联合意大利14家医疗中心开展的多中心回顾性研究(NCT06134102)，分析了1985-2023年间739例接受羟基脲(HU)一线治疗的PV患者数据。研究发现CSSs可识别所有风险层级中的血栓高危表型，相关成果发表于血液学顶级期刊《Leukemia》。

研究采用电子数据库收集患者 demographics、治疗方案和血栓事件等数据，通过Poisson回归计算血栓发生率比(IRR)，Cox比例风险模型分析危险因素，Kaplan-Meier法评估血栓无生存期(TFS)。关键创新点在于重新定义CSSs标准：将极端血小板增多阈值调整为>1000×10⁹/L，血细胞比容(HCT)失控标准修改为≥50%持续1年或年需≥6次放血。

主要结果：

1. CSSs的流行病学特征：60%患者存在≥1项CSSs，低危组发生率显著更高(69.3% vs 57.8%)，主要表现为进行性白细胞增多、脾肿大和严重瘙痒。

2. 血栓风险分层：CSSs患者血栓IRR达2.2%/年，显著高于无CSSs者(0.7%/年)。5年TFS在无CSSs的低危和仅高龄高危(HR-AGE)患者中最佳(100% vs 98.1%)，而有CSSs的低危/HR-AGE患者与无CSSs的HR-THRO患者风险相当(89.2%-92.1% vs 88.8%)。

3. 独立危险因素：多变量分析确认HCT失控(HR 2.32)、"相关"心血管风险因素(吸烟+高血压+超重，HR 2.87)、进行性脾肿大(HR 4.02)和既往血栓史(HR 3.76)为独立预测因子。值得注意的是，高龄在调整分析中失去显著性，但IRR显示60岁以上无血栓史患者风险仍高于年轻患者(1.3% vs 1.1%/年)。

讨论与意义：
该研究首次在真实世界中验证ELN CSSs标准的临床价值，提出三点重要启示：(1)血细胞比容动态控制仍是血栓预防的核心靶点，支持CYTO-PV研究提出的HCT<45%目标；(2)定义"相关"CVRFs需综合评估，单一因素可能被PV本身风险掩盖；(3)进行性脾肿大作为独立预测因子，提示需加强脾脏动态监测。

研究局限性包括回顾性设计可能导致的偏倚，以及缺乏JAK2V617F突变负荷等分子数据。但通过严格的数据质控(中心复核诊断、统一事件判定标准)和大样本量(占同期意大利PV患者的63.6%)，证据强度显著。对临床实践的直接影响是：对于具备CSSs的低危患者应更积极启动HU治疗，未接受细胞减灭治疗的同类患者血栓IRR达2.1%/年，高于HU治疗组(1.6%/年)。

这项研究为PV治疗指南的更新提供了关键证据，未来应探索CSSs与分子标志物(JAK2等位基因负荷、NLR比值)的联合预测模型。团队建立的PV-ARC数据库(开放获取于Zenodo)将持续追踪长期预后，为个体化治疗决策提供更精准的依据。