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【编辑推荐】为探究程序性细胞死亡（PCD）在创伤性出血休克（HS/T）引发的全身炎症风暴中的作用，研究人员利用小鼠模型结合代谢组学与蛋白质组学，发现 Gasdermin D（GSDMD）缺失或抑制可显著减轻炎症反应，且雌性小鼠获益更显著，为创伤治疗提供新方向。
创伤，这个人类健康的 “隐形杀手”，尤其在年轻群体中肆虐。严重创伤伴随的出血性休克会引发细胞成分大量释放入血，触发 “全身炎症风暴”，如同体内爆发的一场失控战争，导致极高的死亡率。然而，这些细胞成分释放的具体机制，尤其是程序性细胞死亡（PCD）通路在其中扮演的角色，长期以来笼罩在科学的迷雾中。开发针对性的干预策略，成为医学界亟待突破的难题。
为了揭开这层神秘面纱，来自匹兹堡大学的研究人员开展了一项具有里程碑意义的研究。他们以创伤患者的多组学数据为起点，借助精心设计的小鼠创伤性出血休克（HS/T）模型，结合代谢组学（检测 890 种代谢物）与蛋白质组学（分析 714 种蛋白质）技术，系统性探究不同 PCD 通路的作用。研究成果发表在《Science Translational Medicine》，为创伤治疗领域带来了曙光。
研究技术与方法
研究采用了 “反向转化” 策略：首先通过优化小鼠 HS/T 模型（下肢肌肉挤压伤 + 3 小时低血压休克 + 晶体液复苏），使其代谢物释放模式与人类创伤患者高度相似。随后运用基因敲除技术（如 Gsdmd?/?、Mlkl?/?、Casp1?/?/Casp11?/?小鼠）和药理学抑制剂（z-VAD、Nec-1、Fer-1、Disulfiram）阻断不同 PCD 通路。通过高维组学分析血浆成分变化，并利用加权相关网络分析（WCNA）和机器学习构建 Gasdermin D 特异性多组学评分（GSOS），进一步在人类创伤队列（PAMPer 试验，n=94）中验证。
核心研究结果
1. GSDMD 是细胞成分释放的核心驱动因子
在多种 PCD 抑制剂中，Disulfiram（DSF）和 Gsdmd?/?小鼠对 HS/T 诱导的代谢物（71%）和蛋白质（88%）释放逆转效果最显著。机制研究表明，GSDMD 依赖的焦亡通路需同时激活 Caspase-1 和 Caspase-11，而 ZBP1 介导的 PANoptosis 作用有限。蛋白质组学显示，HS/T 后细胞代谢、应激相关蛋白显著升高，而 Gsdmd?/?可逆转 77% 的升高蛋白和 94% 的降低蛋白，提示 GSDMD 通过促进细胞内容物（如损伤相关分子模式 DAMPs）释放驱动炎症。
2. 性别差异主导 GSDMD 依赖的炎症反应
人类创伤队列分析发现，生物学性别是与 GSOS 评分关联最强的因素，女性患者 GSOS 显著高于男性，且与损伤严重程度（ISS）、休克状态密切相关。小鼠实验证实，雌性 HS/T 后 GSDMD 依赖的代谢物 / 蛋白质释放更显著，Gsdmd?/?或 DSF 对雌性的血压恢复（MAP 提升更显著）和生存改善（7 天存活率提升幅度更大）效果优于雄性。值得注意的是，雌激素状态（动情周期）虽影响雌性小鼠的血流动力学，但未改变性别间的总体差异，表明性别差异独立于激素波动。
3. DSF 的治疗潜力与时间窗
DSF 预处理可抑制 77% 的 HS/T 诱导代谢物释放，效果接近 Gsdmd?/?小鼠。更关键的是，DSF 在 HS/T 后 15 分钟甚至 3 小时给药，仍能显著提升雌性小鼠存活率（7 天存活率：DSF 组 vs 对照组 = 75% vs 25%），且对雄性亦有保护作用。这提示 DSF 具有临床转化潜力，尤其在创伤救治的 “黄金时间窗” 内应用可能挽救更多生命。
结论与意义
本研究首次系统揭示 GSDMD 在创伤后全身炎症风暴中的核心作用，并发现其效应存在显著性别差异。GSDMD 通过焦亡通路促进细胞内容物释放，激活炎症与凝血级联反应，而抑制 GSDMD（如 DSF）可成为创伤治疗的通用策略，尤其对女性患者获益更优。这一发现不仅填补了创伤病理机制的关键空白，更提供了首个针对 PCD 通路的创伤治疗候选药物，为开发 “性别精准化” 创伤疗法奠定了基础。未来研究需进一步解析 GSDMD 在不同细胞类型中的作用机制，并推动 DSF 的临床转化，让实验室的突破早日惠及临床患者。
