干扰素调节因子1阳性星形胶质细胞加重创伤性脑损伤病理，靶向抑制或为治疗新策略

来自中国的研究人员发现，在创伤性脑损伤（TBI）患者中，干扰素调节因子1阳性（IRF1+）星形胶质细胞与疾病严重程度相关。其通过DNA羟甲基化激活，促炎并破坏血脑屏障。开发IRF1拮抗剂可改善小鼠神经预后，为TBI治疗提供新方向。

　　

星形胶质细胞异质性与创伤性脑损伤（TBI）的病理生理学密切相关，尤其是在脑水肿的发展过程中，而脑水肿是TBI患者发病和死亡的主要原因。然而，目前对于某些星形胶质细胞亚群如何在急性脑损伤后促进脑水肿的发展知之甚少。研究人员通过多组学方法，识别出一类与TBI患者临床严重程度和预后相关的促炎干扰素调节因子 - 1阳性（IRF1⁺）星形胶质细胞簇。在机制上，星形胶质细胞中的IRF1结合炎症细胞因子基因的启动子，驱动神经毒性并破坏内皮紧密连接的完整性。在小鼠模型中，特异性删除星形胶质细胞中的Irf1可减轻星形胶质细胞介导的致病活性，改善血脑屏障（BBB）的破坏，并减少TBI后的脑水肿。此外，星形胶质细胞中增强的IRF1活性通过释放C - X - C基序趋化因子配体10（CXCL10）促进CD8⁺T细胞的募集，从而加剧BBB的破坏和脑水肿。进一步研究发现，TET3介导的DNA羟甲基化是上调星形胶质细胞中IRF1表达的关键表观遗传机制，从而激活促炎转录程序。最后，研究人员开发了一种IRF1拮抗剂8003 - 3282，在TBI小鼠模型中有效减少炎症，维持BBB的完整性，减轻脑水肿，并改善神经预后。这些发现突出了IRF1⁺星形胶质细胞是TBI相关病理的关键介质，并表明靶向这一星形胶质细胞簇可能是一种有前景的治疗策略，以减轻TBI中的炎症、BBB损伤和脑水肿。