靶向mTORC1-Ras网络协同干预：曲美替尼与雷帕霉素联用显著延长小鼠健康寿命与寿命

为探索衰老干预新策略，德国马克斯·普朗克衰老生物学研究所团队开展靶向mTORC1（哺乳动物雷帕霉素靶蛋白复合体1）和Ras-MEK-ERK通路的联合药物研究。研究发现MEK抑制剂曲美替尼（trametinib）单用可延长小鼠寿命，与雷帕霉素（rapamycin）联用产生协同效应，显著降低肝脏/脾脏肿瘤发生率，并抑制脑部葡萄糖摄取异常和全身炎症。该研究为衰老相关疾病联合用药提供重要理论依据，发表于《Nature Aging》。

　　

随着全球老龄化加剧，如何延缓衰老进程并延长健康寿命成为科学界焦点。胰岛素-IGF-mTORC1-Ras营养感应网络在衰老调控中扮演核心角色，其异常激活与癌症、代谢疾病密切相关。尽管mTORC1抑制剂雷帕霉素已被证实能延长模式生物寿命，但单一靶点干预存在局限性——例如雷帕霉素可能引发高血糖等副作用，且无法全面阻断衰老相关代偿性信号反馈。更棘手的是，衰老伴随的慢性低度炎症（inflammaging）和肿瘤易感性仍需更有效干预策略。

针对这一科学难题，德国马克斯·普朗克衰老生物学研究所的Lisonia Gkioni、Tobias Nespital等研究人员开展了一项突破性研究。他们创新性地将FDA已批准的两种抗癌药物——MEK抑制剂曲美替尼（靶向Ras-MEK-ERK通路）与雷帕霉素联用，系统评估其对C3B6F1杂交小鼠寿命和健康指标的影响。这项发表于《Nature Aging》的研究首次证实，双靶点协同干预可产生超越单一药物的衰老延缓效果。

研究团队采用多组学技术联合作战：通过液相色谱-质谱（LC-MS）监测药物血浆浓度；利用¹⁸F-FDG PET/CT（正电子发射断层扫描）纵向追踪脑部葡萄糖代谢；采用免疫组化分析小胶质细胞（Iba-1⁺）和星形胶质细胞（GFAP⁺）激活状态；通过Olink蛋白芯片检测84种炎症因子；结合RNA测序（RNA-seq）解析组织特异性转录组变化。所有实验均设置性别平行对照，样本量达876只小鼠。

剂量优化与安全性验证
预实验发现1.44 mg/kg曲美替尼饮食剂量可有效抑制肝脏、肾脏等多组织ERK1/2磷酸化（pERK1/2），且不引起体重减轻或肝损伤标志物（AST/ALT）升高。更高剂量（11.52 mg/kg）虽增强通路抑制，但导致小鼠体重下降，提示低剂量更适合长期干预。

寿命延长的协同效应
从6月龄开始持续给药，曲美替尼单药使雌/雄鼠中位寿命分别延长7.2%和10.2%。而间歇性雷帕霉素（42 mg/kg，每周交替给药）的延寿效果为16-17%。令人振奋的是，双药联用产生相加效应——雌鼠寿命延长34.9%，雄鼠延长27.4%，且最大寿命同步提升。Cox风险比例模型显示两药物无拮抗作用，为临床联用提供依据。

肿瘤与器官保护
在24月龄时，联合治疗显著降低雌雄鼠肝脏肿瘤负荷（发生率下降30%），并延缓雄性脾脏肿瘤进展。PET/CT动态监测揭示联用组脾脏肿瘤代谢活性增幅最低。组织学分析还发现联用组肾脏炎症减少50%，脾脏重量减轻，提示免疫衰老改善。

脑代谢与神经炎症调控
衰老伴随脑葡萄糖摄取异常，而联用组完全阻断该现象，尤其在海马体和纹状体区域。免疫荧光显示联用显著降低纹状体活化小胶质细胞密度（Iba-1⁺细胞减少40%），尽管曲美替尼脑内浓度仅为血浆1/25，表明其可能通过外周作用间接调控神经炎症。

全身抗炎作用
Olink检测发现联用组雌鼠血浆促炎因子TNF-α、IL-17A、TGF-α水平显著降低。RNA-seq揭示肾脏/脾脏中炎症相关基因（如Cd5l、Ccl8、Mmp2）表达下调，且雄性特异性抑制糜蛋白酶样弹性蛋白酶（Cela）家族基因。这种性别差异可能与雌性更高的曲美替尼血药浓度有关。

机制与转化价值
转录组分析表明，联用效果非简单叠加：4,038个脾脏差异表达基因中，83%为联用特有。GO富集显示联用特异性下调细胞周期和髓系细胞发育通路，同时上调组织修复相关基因。值得注意的是，联用未加重雷帕霉素的肝脂肪变性或睾丸退化副作用，但亦未缓解这些不良反应。

这项研究开创性地将癌症靶向治疗策略转化为衰老干预方案，证实双通路协同抑制可多维度改善衰老表型。其临床意义在于：曲美替尼作为已获批药物，安全性数据完善，与雷帕霉素联用有望加速转化应用。未来研究需探索更高剂量曲美替尼（如2.88 mg/kg）的效益风险比，以及晚年起始给药的效果。该工作为开发针对mTORC1-Ras网络的"鸡尾酒式"抗衰老疗法奠定坚实基础，也为理解衰老的性别差异提供新视角。