KRASG12C突变非小细胞肺癌中sotorasib临床疗效的分子决定因素：多组学整合分析与精准治疗新策略

本研究针对KRASG12C突变非小细胞肺癌(NSCLC)患者对sotorasib治疗响应异质性的关键问题，通过整合CodeBreaK 100/200临床试验的基因组、转录组和ctDNA动态监测数据，首次系统揭示了TTF-1低表达、KEAP1突变/NRF2通路激活等分子特征与疗效的关联，建立了基于转录亚型和免疫微环境的精准分层体系，为KRAS抑制剂联合治疗策略提供了重要循证依据。

　　

在非小细胞肺癌(NSCLC)治疗领域，KRAS^G12C突变长期被视为"不可成药"靶点，约占肺腺癌的13-17%。尽管sotorasib等KRAS^G12C抑制剂的问世改变了治疗格局，但临床实践中存在显著的疗效异质性：部分患者获得长期缓解，而约35%患者早期进展。这种差异背后的分子机制尚不明确，缺乏可靠的预测标志物制约了个体化治疗决策。同时，KEAP1/STK11等共突变对疗效的影响存在争议，肿瘤微环境(TME)的调控作用更鲜有系统研究。

美国德克萨斯大学MD安德森癌症中心等28家机构的研究团队通过对CodeBreaK 100/200临床试验的317例患者开展多组学分析，首次绘制了KRAS^G12C突变NSCLC的分子应答图谱。研究发现TTF-1低表达患者客观缓解率仅4%，中位无进展生存期(mPFS)2.8个月，显著差于TTF-1高表达组(ORR 45%，mPFS 8.1个月)。通过整合NRF2激活状态，可将患者分为预后显著差异的三类群体。此外，KL转录亚型(特征性STK11突变)患者从sotorasib获益显著优于化疗(mPFS 5.85 vs 2.69个月)，而"冷肿瘤"微环境中的PD-L1阴性群体反而显示更好疗效。该突破性成果发表于《Nature Medicine》，为KRAS抑制剂的精准应用提供了分子框架。

研究采用Tempus xT平台进行648基因靶向测序和全转录组RNA测序(RNA-seq)，通过OncoKB和FATHMM算法筛选致病性变异。基于Thorsson免疫分型对234例RNA-seq样本进行微环境解析，并通过Resolution ctDx Lung assay动态监测23基因ctDNA变异。KEAP1突变状态通过二代测序(NGS)验证，NRF2活性采用已报道的特征基因集评估。

分子分型揭示疗效差异
通过非负矩阵分解确定了KP/KL/KC三种转录亚型，在234例患者中占比分别为42.3%、35.0%和22.6%。KC亚型特征性表现为TTF-1低表达和CDKN2A缺失，与最差预后相关(mOS仅5.82个月)。值得注意的是，KL亚型虽然携带STK11突变且PD-L1阴性，但sotorasib疗效显著优于化疗(HR=0.4)，颠覆了传统"冷肿瘤"疗效差的认知。

KEAP1/NRF2通路的关键作用
21.8%肿瘤呈现NRF2高活性，其中78.8%存在KEAP1突变。NRF2高活性患者mPFS仅2.73个月，显著短于NRF2低活性组(7.75个月)。整合分析显示TTF-1^low/NRF2^high患者预后最差，而TTF-1^high/NRF2^low群体占70.3%，mPFS达8.31个月，提示NRF2抑制剂联合治疗潜力。

免疫微环境的调控效应
"炎症型"免疫亚型患者展现最佳疗效(mPFS 9.99个月)，且PD-L1阴性亚组疗效更优(mPFS 16.3个月)。动态监测显示sotorasib组KRAS^G12C ctDNA清除率达43%(化疗组14%)，清除者PFS显著延长(HR=0.23)。

耐药机制解析
44例进展患者中，30例(22.4%)检出获得性变异，包括TP53(40%)、MET(30%)和EGFR(20%)改变。值得注意的是，10%病例出现KEAP1/STK11新发突变，43%变异涉及RTK通路激活，提示旁路激活是重要耐药机制。

该研究首次建立了KRAS^G12C抑制剂疗效的分子预测体系，特别是发现TTF-1作为可临床检测的标志物具有重要转化价值。KL亚型疗效优势提示sotorasib可能克服STK11突变的不良预后，为PD-1抑制剂治疗失败患者提供新选择。提出的"NRF2激活-TTF-1缺失"双重打击模型，为联合治疗策略开发指明方向。ctDNA动态监测的临床应用价值得到验证，可早期识别获益人群。这些发现将推动KRAS^G12C突变NSCLC进入精准治疗新时代。