静电网络强关联驱动的Syk磷酸化传感机制：调控免疫受体结合亲和性的熵控新范式

来自国际团队的研究人员通过分子动力学模拟揭示了脾酪氨酸激酶(Syk)中串联SH2结构域(tSH2)的独特磷酸化调控机制。研究发现tSH2模块通过高度协同的静电网络实现构象稳定，其Y131位点磷酸化会破坏该网络并重塑自由能景观，首次阐明了一种完全由熵驱动的蛋白-免疫受体(dpITAM)结合调控机制，为设计生物传感器提供了新思路。

　　

脾酪氨酸激酶(Spleen tyrosine kinase, Syk)作为免疫信号传导的核心调控分子，其串联SH2结构域(tandem SH2, tSH2)与免疫受体双酪氨酸磷酸化基序(doubly phosphorylated ITAM, dpITAM)的结合是启动免疫应答的关键。有趣的是，远离结合界面的linker A区域Y131位点磷酸化竟能调控该相互作用，且表现出罕见的纯熵驱动特征。

分子动力学模拟揭示，未磷酸化的tSH2模块存在惊人的长程静电网络：跨结构域残基间呈现强距离相关性(>0.75)，包括同电荷残基和超盐桥距离的配对。这种"刚性"网络形成狭窄的自由能洼地，而Y131磷酸化如同"分子剪刀"切断该网络，使相同残基群重构为多态构象，自由能景观呈现显著拓宽。核磁共振旋转相关时间实验证实，该构象变化本质是静电耦合的解除。

这一发现确立了Syk tSH2作为构象开关的"磷酸传感器"身份：静电力主导的协同网络赋予其精确的构象调控能力，磷酸化通过熵效应而非焓变来调控蛋白互作亲和性。这种独特机制不仅解释了Syk信号精确调控的结构基础，更为设计新型生物传感器提供了仿生蓝图——通过工程化静电网络实现蛋白质构象的磷酸化门控。