工程化构建口服抗IL-23信号通路的蛋白酶稳定性单域抗体

研究人员针对炎症性肠病(IBD)治疗中IL-23靶向抗体面临的成本高、需注射给药等挑战，开发了兼具高亲和力与蛋白酶稳定性的口服抗IL-23R单域抗体(VHH)。通过晶体结构分析揭示其皮摩尔级(pM)结合机制，工程化VHH在肠道环境中保持稳定超过8小时，小鼠和食蟹猴实验证实其可显著抑制肠道IL-23信号通路，为口服生物制剂开发提供了新范式。

　　

这项突破性研究展示了如何通过蛋白质工程改造，将骆驼源单域抗体(VHH)打造成能抵御胃肠道"消化风暴"的口服武器。科学家们像拼装精密乐高积木般，同时优化了抗IL-23受体(IL-23R) VHH的两个关键特性：通过CDR区和框架区协同作用实现皮摩尔级(picomolar)超高亲和力；引入特殊结构修饰使其在肠道蛋白酶围攻下"坚不可摧"——能在模拟肠液中存活8小时，在粪便样本中保持24小时活性。

当这些微型抗体"特工"被封装成口服药丸后，展现出令人惊艳的作战能力：在结肠炎小鼠模型中，它们精准阻断IL-23这条"炎症烽火台"信号通路；更令人振奋的是，食蟹猴只需每天一粒，血液中的IL-23R靶点抑制率就能维持90%以上。这种集高活性、高稳定性、易生产等"学霸属性"于一身的VHH，正为炎症性肠病(IBD)患者打开口服生物治疗的新纪元大门。