《帕金森病连续认知障碍中纹状体功能梯度及关联基因表达的映射》

推荐 为解决帕金森病（PD）认知障碍的机制不明及缺乏生物标志物的问题，中国医科大学第一医院的研究人员开展了相关研究。通过对126名PD患者和40名健康对照的功能连接梯度分析，发现三种纹状体梯度，其与神经递质架构和转录组谱相关，为理解PD认知障碍机制及寻找生物标志物提供了新视角。

　　

论文解读
帕金森病（Parkinson's disease，PD）是一种常见的神经退行性疾病，其非运动症状中的认知障碍是最为常见且棘手的问题之一。认知障碍不仅会给患者带来极大的痛苦，还会增加照料者的负担以及健康相关成本¹。然而，目前对于PD认知障碍的病因，其在症状、严重程度、进展以及潜在病理方面存在很大的变异性，其确切机制尚不清楚²。纹状体在认知功能如奖赏处理、执行功能、决策和目标导向行为等方面起着关键作用⁴，已有研究表明PD中纹状的微观和宏观变化都与认知衰退相关，但传统方法难以全面捕捉纹状体的复杂变化。为了深入探究PD认知障碍的机制，中国医科大学第一医院的研究人员开展了此项研究。

研究人员招募了138名PD患者（包括正常认知PD - NC组49例、轻度认知障碍PD - MCI组55例、痴呆PDD组34例）以及41名年龄和性别匹配的健康对照（HC组）。对所有参与者进行临床评估，包括人口统计学信息、运动障碍评估（如MDS - UPDRS、HY量表）、全球认知功能评估（如MMSE、MoCA），并根据MDS任务组指南对PD患者进行认知亚组分类^{47 - 48}。同时采集了参与者的rs - fMRI数据，并进行预处理，包括丢弃前10个时间点、切片时序校正、运动校正、空间标准化、回归干扰协变量、带通滤波等操作⁵⁰。

在研究方法上，主要运用了构建连接组梯度图、计算全局梯度测量指标、分析纹状体梯度与功能网络的相关性、进行体素水平和网络水平的组间差异分析、开展梯度 - 神经递质相关性分析以及转录 - 神经影像关联分析等技术。具体来说，利用MATLAB脚本和BrainSpace工具箱构建纹状体连接梯度图⁵¹；计算梯度范围、变异性和解释率等全局梯度测量指标；将Yeo七网络划分与数据驱动的纹状体图谱整合，分析纹状体梯度与功能网络的关联；通过两样本t检验和单因素方差分析等方法进行体素水平和网络水平的组间差异分析；采用扩散映射嵌入算法计算梯度值，并分析梯度与神经递质标记物的空间相关性；利用偏最小二乘回归（PLS）探究体素水平统计参数图与基因表达矩阵的关系，并进行富集分析⁵⁹。

研究结果表明，在人口统计学和临床数据方面，各患者队列在年龄、性别、疾病持续时间、LEDD等方面无显著差异，但PDD组的教育年限低于健康对照 。在纹状体功能梯度方面，发现了三种不同的梯度。梯度1相对稳定，在疾病进展过程中保持不变，部分与已知的纹状体亚区分割一致；梯度2与多巴胺能神经支配密切相关，在痴呆阶段尤为显著；梯度3对应于皮质 - 纹状体连接模式，与轻度和重度认知障碍均相关 。在组间差异方面，体素水平的分析显示，在梯度2中，PDD患者在右侧伏隔核（NAC.R）的梯度分数高于PD - MCI患者，而在右侧背外侧壳核（dlPu.R）低于PD - MCI患者，且梯度2分数与MoCA和记忆分数相关；在梯度3中，PDD患者在双侧背侧壳核（dCa）的梯度分数高于PD - NC患者，在双侧伏隔核低于PD - NC患者，与PD - MCI患者相比，PDD患者在右侧腹侧壳核（vCa.R）和左侧背侧壳核（dCa.L）梯度分数较高，在双侧伏隔核较低 。网络水平的分析发现，PDD患者在边缘系统和默认模式网络（DMN）的梯度3分数与PD - MCI患者存在显著差异 。在梯度 - 神经递质相关性分析中，梯度2与DAT、MU_CARFENTANIL和SERT_DASB标记物有显著空间对应关系 。在转录 - 神经影像关联分析中，不同比较组中梯度变化相关的基因在不同生物过程和通路中富集 。此外，通过与PPMI数据库的验证分析，发现本研究得到的PD患者平均纹状体连接梯度与之高度一致 。

研究结论和讨论部分具有重要意义。这项研究首次评估了PD患者连续认知下降过程中的纹状体梯度及其潜在的基因表达关联。研究发现的不同梯度为理解PD认知障碍提供了新的视角，梯度2与多巴胺能神经支配的关系以及梯度3与皮质 - 纹状体连接模式的关系，有助于深入理解PD的病理生理机制。转录 - 神经影像关联分析揭示的基因富集结果，为进一步探索PD认知障碍的分子机制提供了线索。然而，研究也存在一些局限性，如为横断面研究，样本量相对较小，尤其是PDD组，且纹状体梯度与转录组谱的关联基于健康供体的基因转录数据等。未来需要进行纵向研究，扩大样本量，并纳入更多PD患者的脑基因表达数据进行验证，以进一步推动对PD认知障碍的理解和治疗 。该研究为PD认知障碍的研究提供了新的方向和思路，有望为开发新的诊断方法和治疗策略提供理论依据。