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本综述通过对 5 项 Ⅲ 期随机对照试验（RCT）的跨方案分析，探讨检测阴性设计（TND）评估 COVID-19 疫苗效力的可靠性。结果显示，TND 与 RCT 估算值高度一致（一致性相关系数 0.86），提示无混杂和选择偏倚时 TND 可有效评估，但需关注上市后研究的偏倚问题。
研究背景与目的
COVID-19 预防网络（CoVPN）开展的 5 项 Ⅲ 期安慰剂对照 RCT 为疫苗审批提供了关键证据，但上市后需持续评估疫苗对变异株的效力。检测阴性设计（TND）作为资源高效的观察性研究方法，通过比较有症状人群中 SARS-CoV-2 检测阳性（病例）和阴性（非病例）者的接种状态评估疫苗效力，但需验证其可靠性。本研究利用 RCT 数据模拟 TND，分析不同采样方法、症状定义、统计模型及人群对疫苗效力估算准确性和精确性的影响。
研究设计与数据来源
研究纳入 COVE、AZD1222、ENSEMBLE、PREVENT-19 和 VAT00008 共 5 项 RCT 的盲态阶段数据，覆盖 16 个国家、5 大洲的研究站点，涉及 mRNA、腺病毒载体、蛋白亚单位等多种疫苗类型，纳入 12,157 名出现 COVID-19 样症状并接受检测的成年受试者。研究构建 TND 数据集，采用靶向最大似然估计的半参数逻辑回归模型和普通逻辑回归模型估算疫苗效力，并评估核心假设 “非病例可交换性”（即接种状态与非 COVID-19 疾病无关联）。
关键方法与结果
TND 采样方法与统计分析
研究应用 4 种采样方法：基于受试者的无删失样本、基于受试者的删失样本、基于样本的样本和随机样本，以评估检测选择和病例状态误分类的影响。半参数逻辑回归模型通过机器学习（如高适应性套索）灵活调整混杂因素（年龄、性别、地区、合并症等），其方差估计比普通逻辑回归小 48%，显示更高的精确性。
主要结果
- 一致性评估：TND 与 RCT 的疫苗效力估算高度一致，一致性相关系数为 0.86（95% CI 0.58-0.96）。例如，COVE 试验中 TND 估算值（92.5%-94.0%）与 RCT 值（93.2%）接近。
- 非病例可交换性：多数试验队列的非 COVID-19 疾病疫苗效力接近 0%（中位数 7.7%，IQR 2.7%-16.8%），仅 COVE 试验显示疫苗对非 COVID-19 疾病有 15.5% 的保护效力，可能与疫苗降低病毒载量或检测假阴性有关，但未显著影响 TND 估算的准确性。
- 误分类影响：随机样本分析显示病例状态误分类率为 5%-28%，但对整体偏倚影响较小，提示诊断试验的准确性在可接受范围内。
讨论与结论
研究表明，在无混杂和选择偏倚的理想条件下，TND 可可靠评估医疗寻求人群中的疫苗效力，且基于机器学习的半参数模型在调整复杂混杂因素时更具优势。然而，上市后 TND 需警惕真实世界中的偏倚来源（如年龄、感染史等混杂因素，接种状态误报），并关注非病例可交换性假设的潜在违反（如疫苗对其他呼吸道疾病的交叉保护）。未来研究需进一步验证 TND 在不同医疗寻求行为、疫苗接种时间及病毒变异株背景下的表现，以确保其广泛适用性。
本研究为 TND 在 COVID-19 疫苗效力监测中的合理应用提供了实证依据，强调结合严谨统计方法和偏倚控制策略的重要性，为全球疫苗上市后评估提供了关键参考。
