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该研究开展 X-NOVAⅡ 期随机双盲试验，探究新型 KV7 钾通道开放剂 Azetukalner 对中重度抑郁症（MDD）的效果。结果显示，20mg 剂量组第 1 周起效迅速，第 6 周抑郁评分改善有临床意义，且对快感缺失（SHAPS）改善显著，安全性良好，值得进一步研究。
研究背景与目的
重度抑郁症（MDD）是全球主要致残疾病之一，以持续情绪低落和 / 或快感缺失（anhedonia）为核心症状，约 70% 患者存在快感缺失，且与治疗抵抗和预后不良相关。现有抗抑郁药多作用于单胺能神经递质系统，但对快感缺失疗效有限，且存在体重增加、性功能障碍等副作用，亟需起效快、耐受性好的新型药物。KV7 钾通道（由 KCNQ1-5 基因编码的电压门控钾通道家族）在调节神经元兴奋性中起重要作用，其开放剂可诱导细胞膜超极化，降低神经放电频率。前期研究显示，KV7 通道开放剂在抑郁症动物模型及临床研究中展现出抗抑郁和改善快感缺失的潜力。Azetukalner 是一种新型强效小分子 KV7 通道开放剂，已在癫痫 Ⅱb 期试验中显示减少发作频率的效果，且长期安全性数据良好。本研究（X-NOVA 试验）旨在评估其在成人中重度 MDD 患者中的疗效与安全性。
研究设计
X-NOVA 是一项多中心、双盲、随机、安慰剂对照的 Ⅱ 期概念验证试验，于 2022 年 4 月至 2023 年 10 月在美国 20 个中心开展，纳入 18-65 岁符合 DSM-5 诊断标准的中重度 MDD 患者（HAM-D17≥20 分，SHAPS≥20 分），排除其他严重精神疾病、药物依赖及对≥1 种抗抑郁药无应答者。168 例患者按 1:1:1 随机分配至安慰剂组、10mg Azetukalner 组或 20mg Azetukalner 组，每日口服一次共 6 周，随访 4 周，禁止合并使用其他抗抑郁药。主要终点为第 6 周 Montgomery-?sberg 抑郁量表（MADRS）评分变化，次要终点包括第 6 周快感缺失（SHAPS）和焦虑（BAI）评分变化，探索性终点包括第 1 周 MADRS、第 6 周 HAM-D17 评分及临床总体改善量表（CGI-I）等。安全性评估包括治疗中出现的不良事件（TEAE）、实验室检查等。
研究结果
患者基线特征
168 例患者中，平均年龄 47.2 岁，女性占 66.5%，基线 MADRS 评分 33.1-34.5 分，当前抑郁发作平均持续 0.79-0.91 年，既往平均抑郁发作次数 4.0-4.9 次，焦虑症状轻微。
疗效结果
- 抑郁症状改善：第 6 周时，安慰剂组、10mg 组、20mg 组 MADRS 评分较基线分别降低 13.90、15.61、16.94 分。20mg 组与安慰剂组的差异为 - 3.04 分（95% CI -7.04~0.96，P=0.14），虽未达统计学显著，但超过 MADRS 最小临床重要差异阈值（1.6-1.9 分）。第 1 周时，20mg 组 MADRS 降低 7.54 分，显著优于安慰剂组的 4.88 分（差异 - 2.66 分，P=0.047）。HAM-D17 评分显示，20mg 组较基线降低 13.3 分，显著优于安慰剂组的 10.2 分（P=0.04）。CGI-I 评估显示，20mg 组 77.4% 患者至少有轻微改善，高于安慰剂组的 59.3%（P=0.004）。
- 快感缺失改善：20mg 组第 6 周 SHAPS 评分降低 7.77 分，显著优于安慰剂组的 5.30 分（P=0.046），提示对快感缺失的特异性改善作用。
- 焦虑改善：各组 BAI 评分变化无显著差异，但事后分析显示，基线 BAI≥16 分的亚组中，20mg 组有改善趋势。
安全性结果
20mg 组常见 TEAE 为头晕（17.9%）、嗜睡（10.7%）、头痛（8.9%）和注意力障碍（8.9%），呈剂量依赖性。各组停药率相似（20mg 组 5.4%，安慰剂组 3.6%），无严重 TEAE 报告（安慰剂组有 2 例严重 TEAE，与药物无关）。Azetukalner 组无显著体重增加（平均增重 0.84kg vs 安慰剂 0.19kg），仅 1 例报告轻度性欲下降，未出现明显性功能障碍。
讨论与结论
尽管 X-NOVA 试验未达到第 6 周 MADRS 改善的主要终点，但 20mg Azetukalner 显示出临床意义的抑郁症状改善、快速起效（第 1 周）及对快感缺失的显著改善，且安全性特征优于传统抗抑郁药（无显著体重和性功能影响）。其作用机制可能与调节 KV7 通道介导的奖赏回路功能有关，这为 MDD 尤其是伴快感缺失的患者提供了新治疗方向。研究局限性包括样本量较小、安慰剂响应可能偏高、未进行中央评定的 MADRS 评估等。基于本研究结果，已启动 Azetukalner 治疗 MDD 的 Ⅲ 期临床试验，同时其在癫痫患者中的研究也在进行中，并将探索对抑郁共病的影响。综上，Azetukalner 展现出治疗 MDD 的潜力，值得进一步深入开发。
