BRD4 通过调控肿瘤相关巨噬细胞 PAI-1 表达驱动结直肠癌化疗耐药的机制研究

肿瘤微环境中肿瘤相关巨噬细胞（TAMs）在耐药中起关键作用，但其极化机制及与耐药关联尚不明确。本研究发现 BRD4 是结直肠癌（CRC）中 TAM 极化与耐药的关键因子，其通过调控 PAI-1 表达影响化疗敏感性，为 CRC 提供新预后标志物与治疗靶点。

　　肿瘤微环境中的肿瘤相关巨噬细胞（TAMs）在耐药中扮演关键角色，但其极化机制及其在耐药中的作用仍不明确。在此研究中，研究者确定 BRD4 是结直肠癌（CRC）中 TAM 极化和耐药的关键因素。巨噬细胞中 BRD4 缺失会损害 M2 样 TAM 极化，且髓系特异性 Brd4 条件敲除（Brd4-CKO）小鼠的肿瘤显示浸润性 M2 样 TAMs 减少，抗肿瘤微环境增强。用极化的 Brd4 缺陷 TAMs 条件培养基处理的结肠癌细胞以及 Brd4-CKO 小鼠的肿瘤对奥沙利铂更敏感。RNA-seq 和细胞因子微阵列分析显示，在 Brd4 缺陷的极化 TAMs 中，PAI-1 的 mRNA 和蛋白水平显著降低。BRD4 被招募到 Serpine1 启动子，促进 SMAD 依赖的 PAI-1 表达。向 Brd4 缺陷的 TAMs 中补充重组 PAI-1 会阻碍结肠癌细胞对奥沙利铂的敏感性。此外，PAI-1 抑制剂和奥沙利铂协同抑制结肠肿瘤的生长。临床上，化疗耐药的 CRC 患者中 TAMs 的 BRD4 表达水平和肿瘤中的 PAI-1 表达水平升高，且与更短的无复发生存期相关。综上所述，研究结果揭示了 BRD4 通过上调 PAI-1 在 TAM 极化和耐药中的新作用，表明 BRD4/PAI-1 轴可能是 CRC 的潜在预后标志物和治疗靶点。