双效精氨酸酶抑制剂OATD-02通过代谢重编程肿瘤微环境增强抗癌免疫应答的机制研究

肿瘤微环境(TME)中L-精氨酸(L-Arg)代谢异常是免疫逃逸的关键因素。Molecure SA团队发现新型双效精氨酸酶(ARG1/ARG2)抑制剂OATD-02能有效抑制胞内外精氨酸酶活性，通过MALDI-MSI技术证实其可重塑TME代谢谱：提升L-Arg水平、降低多胺含量，显著增强CD8+T细胞浸润并协同PD-1抑制剂延长生存期，为肿瘤免疫代谢治疗提供新策略。

　　

肿瘤微环境中代谢异常是癌症进展和免疫逃逸的核心机制，其中L-精氨酸(L-Arg)代谢通路尤为关键。精氨酸酶(ARG1/ARG2)过度表达会消耗肿瘤内L-Arg，一方面抑制T细胞增殖，另一方面通过多胺生物合成促进肿瘤生长。尽管第一代精氨酸酶抑制剂如numidargistat(INCB001158)已进入临床，但其仅靶向胞外ARG1的特性限制了疗效。这一领域亟需能同时抑制胞内外精氨酸酶的新型代谢调节剂。

为解决这一难题，Molecure SA的研究团队开发了双效精氨酸酶抑制剂OATD-02。通过整合高效液相色谱(HPLC)、液相色谱-串联质谱(LC-MS/MS)和基质辅助激光解吸电离质谱成像(MALDI-MSI)等先进技术，研究人员在结肠癌(CT26)和慢性髓系白血病(K562)模型中系统评估了OATD-02的代谢调控作用。动物实验采用BALB/c小鼠皮下移植CT26肿瘤模型，结合流式细胞术分析免疫细胞亚群变化。

OATD-02重塑肿瘤细胞代谢
体外实验显示，30μM OATD-02处理48小时可使CT26和K562细胞内L-Arg水平分别提升1.31倍和1.43倍，同时L-鸟氨酸(L-ornithine)降至对照组的9%。多胺(如精胺spermine)水平显著降低，证实其通过阻断精氨酸酶活性切断多胺合成前体供应。

OATD-02提升系统L-Arg水平并重编程肿瘤代谢
小鼠模型中，100 mg/kg剂量口服给药后2小时血清L-Arg浓度达1.20 mM(较对照升高10倍)。MALDI-MSI空间代谢组学揭示肿瘤组织内L-Arg呈异质性分布， parenchyma区域富集最显著，同时伴随精胺/亚精胺(spermidine)的时空依赖性减少。

OATD-02增强抗肿瘤免疫并改善生存
联合抗PD-1治疗使小鼠中位生存期延长至41.5天(单药组29.5天)，死亡率风险降低62%。流式分析显示：肿瘤内CD45⁺T细胞浸润增加3倍，引流淋巴结中CD8⁺T细胞扩增，脾脏T细胞活化标志物CD69表达显著上调。

这项研究首次通过MALDI-MSI可视化证实双效精氨酸酶抑制可协同调控肿瘤代谢与免疫微环境。OATD-02目前正在进行I/II期临床试验(NCT05759923)，其突破性在于：

1. 克服第一代抑制剂无法靶向线粒体ARG2的局限；
2. 创建"代谢检查点"干预新范式；
3. 为PD-1耐药患者提供联合治疗选择。研究不仅深化了对精氨酸代谢网络的认识，更开创了基于空间代谢组学的治疗评估新方法，为肿瘤免疫代谢治疗领域树立了新标杆。