基于系统血清学的脂质体与氢氧化铝佐剂对SARS-CoV-2刺突蛋白体液免疫应答的比较研究

为解决传统疫苗评估方法难以全面解析佐剂诱导的免疫特征这一问题，国际疫苗研究所团队通过系统血清学（systems serology）技术，对比了脂质体佐剂（ILA）与氢氧化铝（alum）在SARS-CoV-2刺突蛋白（S蛋白）疫苗中的免疫效应。研究发现，ILA可显著增强IgG2a/IgG2b/IgG3亚类抗体、FcyR1/FcyR4结合活性及ADCP/ADNP等Fc介导的效应功能，为优化佐剂设计提供了新依据。

　　

研究背景与意义
疫苗佐剂是增强免疫应答的关键成分，但传统评估方法（如中和抗体滴度）难以全面反映其功能差异。随着SARS-CoV-2变异株的出现，仅依赖中和抗体的保护机制受到挑战，而Fc介导的效应功能（如ADCP、ADNP）逐渐被视为重要保护因素。然而，不同佐剂如何调控这些功能尚不明确。国际疫苗研究所团队通过系统血清学这一高通量分析技术，首次对脂质体佐剂ILA与经典佐剂alum的免疫特征进行了多维对比，为下一代疫苗设计提供了科学依据。

关键技术方法
研究采用K18-hACE2转基因小鼠模型，分别接种ILA或alum佐剂的SARS-CoV-2 S蛋白疫苗。通过ELISA和FRNT₅₀检测结合/中和抗体；利用流式细胞术量化IgG亚类（IgG1/IgG2a/IgG2b/IgG3）和FcyR（FcyR1/FcyR2b/FcyR3/FcyR4）结合活性；通过功能实验评估ADCP（单细胞吞噬）、ADNP（中性粒细胞吞噬）和ADCD（补体沉积）。数据采用PLS-DA（偏最小二乘判别分析）和sPLS-DA（稀疏PLS-DA）进行多变量统计。

研究结果

1. 抗体应答特征
尽管ILA与alum组的总IgG和中和抗体水平无差异，但ILA显著诱导更高水平的Th1型抗体（IgG2a/IgG2b）和早期应答抗体IgG3（图2A）。例如，针对S2域的IgG2a在ILA组较alum组高1.5倍（log₁₀ MFI 4.76 vs 3.21）。

2. Fcγ受体结合差异
ILA组抗体对激活型受体FcyR1和FcyR4的结合力显著更强（图2B），这与IgG2a的高亲和性一致。例如，二次免疫后FcyR1结合活性在ILA组达5.83，而alum组仅为5.07。

3. 效应功能增强
ILA组的ADCP和ADNP评分分别比alum组高2.7倍和11.4倍（图2C），表明其更有效激活单核/中性粒细胞的病原清除能力。

4. 多变量分析验证
sPLS-DA明确将ILA组与alum组分离，关键区分特征为FcyR1、ADCP和IgG2a（图3B）。相关性网络显示ILA诱导的免疫应答具有更高协同性（图4A）。

结论与讨论
该研究首次通过系统血清学揭示：ILA通过激活TLR4/MyD88通路，驱动Th1偏向应答，产生高水平的IgG2a和FcyR结合抗体，进而增强ADCP/ADNP等效应功能。这一发现挑战了传统以中和抗体为核心的疫苗评估范式，为针对变异株的广谱保护策略提供了新思路。未来需进一步验证ILA在非人灵长类或临床研究中的保护效力，并探索其与mRNA等疫苗平台的协同效应。论文发表于《Scientific Reports》，为佐剂优化和疫苗设计树立了多维度评估的新标准。