子宫内膜癌免疫治疗中irAEs机制解析：基于FAERS与scRNA-seq的PD-1抑制剂补偿性通路激活研究

本研究针对免疫检查点抑制剂(ICI)治疗子宫内膜癌(EC)时免疫相关不良事件(irAEs)机制不明的临床难题，整合FDA不良事件报告系统(FAERS)大数据与单细胞转录组(scRNA-seq)分析技术，首次揭示PD-1抑制剂通过CXCL12-CXCR4/CXCL16-CXCR6补偿性通路激活导致irAEs的细胞通讯网络，为优化免疫治疗方案提供分子靶点。研究创新性运用Weibull模型证实PD-1抑制剂irAEs发作更快于PD-L1抑制剂，并通过单细胞分辨率解析CD8+ T细胞与Tfh细胞的关键作用，发表于《Scientific Reports》具有重要转化价值。

　　

子宫内膜癌作为女性生殖系统高发恶性肿瘤，传统治疗对晚期患者效果有限，免疫检查点抑制剂(ICI)虽带来突破但伴随复杂的免疫相关不良事件(irAEs)。尤其PD-1/PD-L1抑制剂导致的irAEs发生时间与严重程度差异显著，其分子机制长期困扰临床。厦门大学附属第一医院妇产科疾病研究团队通过创新性整合药物警戒大数据与单细胞组学技术，首次系统揭示PD-1抑制剂通过CXCR家族补偿性通路诱发irAEs的时空规律与细胞互作网络，相关成果发表于《Scientific Reports》。

研究采用四大关键技术：1) FAERS数据库21,838,627例报告的数据挖掘，运用ROR/PRR/BCPNN/MGPS四重算法量化信号；2) Weibull分布模型分析PD-1与PD-L1抑制剂irAEs时间差异；3) 15例EC样本scRNA-seq解析肿瘤微环境；4) CellChat算法构建PD-1高表达细胞的CXCL通路通讯网络。

结果部分显示：在"Descriptive analysis"中，FAERS数据揭示PD-1抑制剂相关irAEs涉及26个器官系统，胃肠紊乱(ROR=2.27)和肌骨障碍(ROR=1.69)信号最强；"Differences between PD-1 and PD-L1 immune responses"通过Weibull模型证实PD-1抑制剂irAEs呈早期失效型(形状参数0.71 vs PD-L1的0.73)，中位发作时间显著更快(28天 vs 58天)。单细胞分析("scRNA-seq data analysis")关键发现：CD8⁺细胞毒性T细胞和Tfh细胞高表达PD-1(PDCD1基因)，通过CXCL12-CXCR4/CXCL16-CXCR6与成纤维细胞/内皮细胞强互作，而Treg细胞该通路沉默。

讨论部分指出，该研究首次阐明PD-1抑制剂通过"刹车解除-补偿激活"双重机制：一方面阻断PD-1/PD-L1抑制信号，另一方面激活CXCR4/6介导的CD8⁺ T细胞迁移与活化。这解释了临床观察中PD-1抑制剂更早出现irAEs的现象——CXCR4在T细胞活化48小时内即可上调，与Weibull模型预测的早期失效模式高度吻合。研究创新点在于：1) 建立FAERS宏观数据与单细胞微观机制的桥梁；2) 发现CXCL通路可作为预测irAEs的生物标志物；3) 提出靶向CXCR4/6可能减轻PD-1抑制剂毒性的新策略。

该研究存在FAERS自发报告系统的固有局限，但为临床提供了重要启示：对于接受PD-1抑制剂的EC患者，应重点监测CXCL通路相关器官(如肝、甲状腺)的早期不良反应。未来需通过类器官模型或CXCR4/6基因敲除实验验证该机制，推动免疫治疗精准化管理。