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为探究上皮性卵巢癌（EOC）发病机制，研究人员聚焦炎症相关离子通道 ASIC2 及 PDE10 与 β-catenin 信号的关系。发现 ASIC2 在 EOC 细胞中核定位，其与 PDE10 表达正相关，抑制 ASIC2 可诱导癌细胞死亡，揭示 ASIC2 可能是酸性微环境与信号通路间的关键分子。
卵巢癌作为女性生殖系统恶性肿瘤，因其早期症状隐匿，约 80% 患者确诊时已处于晚期，死亡率居高不下。目前，其发病机制尚不明确，严重制约了早期检测和预防手段的发展。越来越多证据表明，持续排卵引发的炎症微环境，尤其是卵巢与输卵管远端共有的炎症状态，在卵巢癌发生中扮演关键角色。非甾体类抗炎药（NSAIDs）对卵巢癌的预防作用提示，炎症及相关信号通路可能是潜在干预靶点。此前研究发现磷酸二酯酶 10A（PDE10）可调控 β-catenin 信号促进卵巢癌进展，而酸性感知离子通道 2（ASIC2）在炎症条件下表达上调，可能参与肿瘤细胞侵袭转移。但 ASIC2 与 PDE10 在卵巢癌中的相互作用及对 β-catenin 信号的调控机制尚不清楚。
为填补这一空白，美国南阿拉巴马大学 USA Health Mitchell 癌症研究所的研究人员开展了相关研究，探讨 ASIC2 在卵巢癌发展、进展中的作用及其与 PDE10 的关联，研究成果发表在《Scientific Reports》。
研究主要采用了以下关键技术方法：利用 The Cancer Genome Atlas（TCGA）数据库分析 ASIC2 和 PDE10 的 mRNA 表达及临床生存数据；通过免疫组化（IHC）检测 ASIC2 蛋白在卵巢癌细胞中的定位和表达；运用蛋白质印迹法（Western blot）分析蛋白水平变化；采用细胞活力发光法检测 ASIC 抑制剂对癌细胞存活的影响；借助 pH 敏感染料和钙离子指示剂检测细胞内 pH 和钙浓度变化；利用 confocal 显微镜进行图像采集和分析。
研究结果
ASIC2 在卵巢癌中的表达及与 PDE10 的相关性
TCGA 数据分析显示，在 617 例卵巢肿瘤中，ASIC2 mRNA 表达与患者生存无显著关联，但 PDE10 高表达组患者生存更差，且 ASIC2 在 PDE10 高表达组中的表达显著高于低表达组（p<0.01）。Western blot 和免疫组化证实，ASIC2 蛋白在 ES2、SKOV3 和 OVCAR8 等卵巢癌细胞系中均有表达，且主要定位于细胞核。
ASIC2 对卵巢癌细胞存活的影响
使用 ASIC 抑制剂 Diminazene 和 Amiloride 处理细胞，结果显示 Diminazene 可显著诱导 ES2、SKOV3 和 OVCAR8 细胞死亡，不同细胞系的 IC50 值存在差异。抑制剂处理还导致 ASIC2 蛋白水平下降，在 ES2 细胞中 PDE10 蛋白水平也随之降低，但 SKOV3 和 OVCAR8 细胞中 PDE10 未受影响。在 PDE10 基因敲除（PDE10-KO）的细胞模型中，ASIC2 蛋白表达同步下降，且敲除细胞对 ASIC 抑制的敏感性降低。
ASIC2 对细胞内钙和 pH 的调控
ASIC2 抑制后，SKOV3 细胞内钙水平在 30 分钟时显著升高，OVCAR8 细胞有升高趋势但未达显著水平，而 ES2 细胞无明显变化。细胞内 pH 在 Diminazene 处理后升高，SKOV3 细胞在 30 分钟时差异显著，OVCAR8 和 ES2 细胞无显著变化。此外，SKOV3 细胞中核因子活化 T 细胞（NFAT）因钙升高而增加，提示钙信号激活相关通路。
下游致癌信号通路
在 SKOV3 细胞中，Diminazene 处理导致非磷酸化 S33/S37/T41 β-catenin（活性形式）减少，而 OVCAR8 和 ES2 细胞无变化。PDE10-KO 细胞中，非磷酸化 S45 和 S33/S37/T41 β-catenin 均减少，且 C-MYC 表达下调。ASIC2 启动子分析显示存在 MYC 结合位点，提示 MYC 可能调控 ASIC2 表达，从而形成 ASIC2-PDE10-β-catenin-MYC 信号网络。
研究结论与讨论
本研究首次揭示了 ASIC2 与 PDE10 在卵巢癌中的正相关关系，两者通过共同调控 β-catenin 信号通路影响肿瘤细胞存活和进展。ASIC2 作为质子门控离子通道，其抑制可导致细胞内钙超载和 pH 升高，进而下调致癌 β-catenin 信号，诱导癌细胞死亡。尽管细胞外 pH 变化不影响 ASIC2 表达，但细胞内钙和 pH 的动态平衡对维持癌细胞功能至关重要。此外，PDE10-KO 模型中 ASIC2 表达下降及 β-catenin 信号抑制，进一步证实了两者在信号通路上的协同作用。
该研究为卵巢癌的发病机制提供了新视角，提示 ASIC2 可能成为连接酸性肿瘤微环境与细胞信号转导的关键分子，为开发靶向 ASIC2/PDE10-β-catenin 通路的治疗策略提供了实验依据。未来研究可进一步探索 ASIC2 在肿瘤微环境中的动态调控机制，以及与其他炎症因子的相互作用，为卵巢癌的精准治疗奠定基础。
