性激素调控颞下颌关节骨关节炎的性别差异机制：DHT与17β-雌二醇的协同保护作用

东京齿科大学团队通过建立小鼠模型，揭示DHT（二氢睾酮）和17β-雌二醇通过抑制Gremlin 1-NF-κB通路减轻机械应力诱导的TMJ-OA（颞下颌关节骨关节炎），阐明了男性发病率低的激素保护机制，为性别特异性治疗提供新靶点。

　　

颞下颌关节骨关节炎（TMJ-OA）是一种以软骨退变、骨重塑异常为特征的疾病，临床表现为关节弹响、疼痛及下颌运动障碍。流行病学数据显示，女性发病率是男性的3倍，但机制未明。既往研究多聚焦雌激素缺乏对女性患者的影响，而男性患者因激素环境稳定较少发病，其内在保护机制成为研究盲区。东京齿科大学的Takuma Tomura团队在《Scientific Reports》发表研究，首次系统揭示了雄激素代谢物DHT和17β-雌二醇通过协同作用抵抗TMJ-OA的分子机制。

研究团队采用10周龄雄性C57BL/6J小鼠，通过手术去势（ORX）降低DHT水平、芳香化酶抑制剂（Ai）阻断睾酮向17β-雌二醇转化，并结合金属颌板植入模拟机械应力（MS），构建多因素交互模型。关键技术包括：1）微CT分析骨微结构参数（BV/TV、Tb.Th等）；2）组织化学染色（HE、Safranin O、TRAP）评估软骨厚度和破骨细胞活性；3）免疫荧光检测MMP13/ADAMTS5表达；4）RT-qPCR量化NF-κB通路相关基因。

结果部分
DHT缺失加剧TMJ-OA进展
ORX组小鼠血清DHT降低后，股骨骨小梁厚度（Tb.Th）减少28%，下颌髁突软骨厚度下降40%。机械应力（MS）进一步使MMP13和ADAMTS5在软骨下骨层表达升高3倍，提示DHT通过维持软骨细胞密度和抑制基质降解酶保护关节。

17β-雌二醇缺乏的放大效应
Ai组单独干预时，血清17β-雌二醇降至对照组35%，但仅导致轻度软骨退化。而MS+Ai组出现显著病理改变：软骨Safranin O阳性区域减少62%，破骨细胞数量增加3倍，且MMP13表达扩展至软骨浅层，证实雌激素对机械应力损伤的缓冲作用。

双激素缺失的协同恶化
MS+Ai+ORX组呈现最严重表型：软骨厚度仅为对照组的25%，ADAMTS5在软骨全层异常表达。值得注意的是，MS+Ai组的破坏程度超过MS+ORX组（p<0.002），表明17β-雌二醇缺乏比DHT缺失对TMJ-OA影响更大。

17β-雌二醇治疗的挽救效应
补充17β-雌二醇（E2+组）使软骨厚度恢复至对照组80%，并显著下调NF-κB、Gremlin 1和RelA mRNA水平（p<0.001）。BMP7表达上调2.1倍，证实雌激素通过抑制Gremlin 1-VEGFR2-NF-κB轴，同时激活BMP7促修复信号实现保护作用。

这项研究创新性揭示：男性肾上腺来源的芳香化酶持续将DHT转化为17β-雌二醇，构成对抗TMJ-OA的双重防线。临床转化意义在于：1）为男性患者低发病率提供分子解释；2）提示靶向Gremlin 1-NF-κB通路的性别差异化治疗策略；3）为绝经后女性患者激素替代疗法提供理论依据。研究同时发现，机械应力可诱导软骨下骨血管周围细胞异常分泌MMP13/ADAMTS5，拓展了对TMJ-OA"骨-软骨对话"机制的认识。