基底节深部脑刺激通过调控GPe-DLPFC网络恢复NMDA受体拮抗导致的认知灵活性与探索-利用平衡障碍

为解决精神分裂症患者认知灵活性受损和探索-利用(E-E)平衡失调的神经机制问题，以色列Hebrew University的Nir Asch团队通过非人灵长类模型，结合电生理记录、药理学干预和计算建模，发现GPe(苍白球外侧部)低频刺激可逆转NMDA-R拮抗剂PCP诱导的探索策略异常。该研究揭示了基底节-前额叶(BG-DLPFC)网络调控E-E平衡的神经环路机制，为精神分裂症的神经调控治疗提供了新靶点。成果发表于《Nature Communications》。

　　

在复杂多变的环境中，认知灵活性和探索-利用平衡(E-E balance)是生存的关键能力。精神分裂症患者表现出典型的认知功能障碍：既缺乏针对新信息的定向探索(directed exploration)，又存在过度随机探索(random exploration)。这种异常与基底节-前额叶皮层(BG-DLPFC)网络功能障碍密切相关，但具体神经机制尚不明确。更棘手的是，目前针对这类认知症状的治疗手段极其有限。

为破解这一难题，Hebrew University和以色列Primate Sanctuary的研究团队在《Nature Communications》发表了一项突破性研究。他们创新性地采用非洲绿猴模型，结合多模态技术揭示了苍白球外侧部(GPe)通过θ波段振荡调控DLPFC工作记忆(WM)，从而维持正常E-E平衡的神经机制。研究发现NMDA受体(NMDA-R)拮抗剂PCP会破坏这种平衡，而GPe低频深部脑刺激(DBS)能有效逆转这种损伤，为精神分裂症的神经调控治疗提供了全新靶点。

研究团队运用了四项关键技术：1)在两只雌性非洲绿猴中建立确定性三臂老虎机反转学习任务范式；2)同步记录GPe和DLPFC的单神经元放电和局部场电位(LFP)；3)通过微型渗透泵持续给予NMDA-R拮抗剂PCP(1.68 mg/kg/天)建立精神分裂症样认知缺陷模型；4)采用13Hz/130Hz宏电极刺激调控GPe活性，并结合自适应强化学习-工作记忆(RL-WM)计算模型解析神经行为关联。

主要研究结果

健康状态下的神经行为特征
通过1673个任务区块的测试发现，健康猴子的GPe和DLPFC在奖励预测错误时均出现放电率(FR)升高。但只有GPe活动与探索概率高度相关，而DLPFC活动更关联学习斜率。LFP分析显示，GPe对DLPFC的θ波段(4-7Hz)格兰杰因果影响更强，提示GPe可能通过θ振荡"门控"前额叶工作记忆。

PCP诱导的E-E平衡破坏
慢性PCP处理导致：定向探索概率从73%降至69%，随机探索增加4倍。神经层面出现DLPFC对GPe的θ振荡影响反转，GPe在成功试验后活动异常升高。计算模型揭示，这种紊乱源于PCP提高了状态-行动价值的遗忘率(φ)，导致WM系统功能失调。

GPe刺激的治疗潜力
13Hz低频刺激使学习速度提升32%，定向探索增加21%，随机探索减少40%；而130Hz高频刺激产生相反效果。自适应RL-WM模型预测，提升GPe基础活动水平(通过参数C调控)可恢复最优探索策略，这一预测在动物实验中得到完美验证。

结论与展望
该研究首次在非人灵长类证明：1)GPe作为BG-DLPFC网络枢纽，通过θ振荡动态调控前额叶WM的注意门控；2)NMDA-R功能低下通过破坏这一机制导致E-E失衡；3)GPe低频DBS可特异性恢复认知灵活性。这些发现不仅解释了精神分裂症患者探索策略异常的神经基础，更提出了靶向GPe的神经调控治疗新策略。

研究团队特别指出，GPe刺激可能通过双重机制起效：对阳性症状(如妄想)可能通过抑制过度随机探索，对阴性症状(如快感缺失)则通过增强定向探索来发现新的奖赏关联。鉴于全球约34%的精神分裂症患者属于难治性病例，这种基于精确环路机制的干预策略具有重要临床转化价值。未来研究需要验证该发现在其他精神分裂症模型中的普适性，并优化刺激靶点与参数(如θ特异性闭环刺激)。这项里程碑式的工作为理解认知控制的基底节机制设立了新标准，也为精神疾病治疗开辟了创新路径。