韩国大型队列全基因组关联研究揭示36种数量性状的遗传结构及其在东亚人群中的独特性

为解决当前全基因组关联研究(GWAS)在欧洲人群中的主导性及其对非欧人群遗传发现的限制，研究人员基于韩国癌症预防研究-II(KCPS2)生物样本库的153,950名个体，开展了36种数量性状的GWAS分析。研究发现301个新遗传位点，揭示了ALDH2基因错义变异rs671对酒精代谢、肝酶和血压等多性状的因果影响，并通过跨人群荟萃分析(KoGES/BBJ/TWB/UKB)鉴定出4588个东亚特异性位点。该研究为东亚人群复杂性状遗传架构提供了重要见解，强调了增加人群多样性对精准医学的推动作用。

　　

遗传研究的"欧洲中心主义"困境
当前人类遗传学研究存在严重的样本偏倚——超过90%的全基因组关联研究(GWAS)参与者具有欧洲血统，而占全球人口59%的亚洲人群仅占4%。这种不平衡不仅限制了生物学发现的普适性，更可能导致精准医学应用中的健康不平等。尤其在东亚人群中，诸如ALDH2 rs671等常见变异在欧洲人群中极为罕见，使得基于欧洲数据的临床预测模型在这些群体中失效。

为突破这一瓶颈，来自韩国癌症中心等机构的研究团队利用韩国癌症预防研究-II(KCPS2)生物样本库资源，完成了迄今为止最大规模的东亚人群复杂性状遗传分析。这项发表在《Nature Communications》的研究，通过对153,950名韩国人36种临床数量性状的系统分析，不仅填补了东亚人群遗传数据的空白，更揭示了跨人群比较对发现新遗传位点的关键价值。

关键技术方法
研究采用线性混合模型(SAIGE)进行GWAS分析，整合SHAPEIT4和IMPUTE5进行基因型填充。利用FUMA进行位点注释，SbayesS估计遗传力参数，SuSiE精细定位因果变异。跨人群分析联合KoGES(72K)、BBJ(179K)、TWB(102K)和UKB(420K)数据，采用逆方差加权荟萃方法。样本来源于KCPS2前瞻性队列，包含全基因组芯片数据和深度表型记录。

主要研究发现

东亚特异性遗传图谱
研究鉴定出2962个独立基因组显著位点，其中301个为全新发现。最具代表性的发现包括：

• 甲状腺刺激激素(TSH)相关新位点CD36 p.Pro90Ser(rs75326924)，该变异在东亚人群中的频率(3%)显著高于其他人群(<0.001%)
• 癌胚抗原(CEA)中63%的关联位点为首次报道，包括ABO血型系统和非同义变异FUT3 rs28362459
• 跨生物库荟萃分析发现的4588个位点中，36%在单个GWAS中未达显著性，凸显大样本整合的价值

ALDH2的多效性王国
精细定位揭示了ALDH2基因rs671变异对26种性状的广泛影响：

• 对酒精摄入的强效作用(Beta=-0.59, P=1.9×10^-2658)
• 与肝酶(GGT/GOT/GPT)、血压(SBP/DBP)的共定位概率(PP4=100%)
• 通过孟德尔随机化验证的因果链条：rs671→酒精代谢障碍→肝酶升高→心血管风险

遗传架构的跨人群比较

• 遗传力(h²_g)估计显示：KCPS2在人体测量学性状(0.31)上高于BBJ(0.25)，但低于TWB的代谢性状(0.18 vs 0.22)
• 东亚人群内部遗传相关性(r_g)接近1(KCPS2-KoGES=0.997)，而东亚-欧洲间相关性降低(KCPS2-UKB=0.815)
• 所有人群均显示负选择信号(S参数中位数=-0.51)，提示复杂性状变异的进化保守性

生物学机制启示
遗传相关性网络揭示了新的生物学关联：

• 高密度脂蛋白(HDL)与代谢风险因素的负相关(r_g=-0.24)印证其心脏保护作用
• 胆红素与心血管风险的负遗传相关(r_g=-0.09)支持其抑制胆固醇合成的功能
• 吸烟与代谢性状的正相关(r_g=0.18)揭示了生活方式因子的遗传基础

研究意义与展望
这项研究建立了东亚人群复杂性状的遗传基准，其三大突破尤为突出：首先，通过KCPS2与欧洲生物库的"不对称发现"证明——即使较小规模的东亚队列也能发现欧洲超大规模样本无法检测的遗传信号。其次，ALDH2区域的精细定位为东亚特异性药物靶点开发提供了分子基础，特别是针对酒精相关疾病的干预。最后，遗传架构比较表明，虽然核心生物学通路保守，但人群特异性等位基因频率差异可能导致疾病风险的群体差异。

研究人员特别指出，当前遗传力估计的差异可能反映真实的群体遗传结构，也可能源于分析方法差异——如使用非匹配的连锁不平衡(LD)矩阵会导致TWB遗传力高估。这提示未来跨人群研究需要标准化分析流程。随着全球生物银行联盟的扩展，这种多祖先整合策略将推动真正公平的精准医学实践。

该研究的临床转化潜力显著：CD36与TSH的关联为甲状腺功能异常的分子诊断提供新靶点；CEA相关位点可能改进癌症筛查策略；而ALDH2多效性图谱则提示需要开发超越酒精代谢的干预策略。这些发现共同证明，只有打破遗传研究的"欧洲中心主义"，才能实现基因组医学的全球普惠。