循环代谢标志物的多效性与性别特异性遗传机制：基于30万人的全基因组关联研究揭示脂质代谢新机制

本研究针对循环代谢标志物的遗传机制展开深入探索，通过整合328,006名UK Biobank和Estonian Biobank参与者的多组学数据，研究人员采用单变量/多变量GWAS（全基因组关联研究）、外显子组测序（WES）和孟德尔随机化（MR）技术，系统解析了249种代谢物的遗传基础。研究发现15,585个多效性位点，其中31个存在性别交互效应，并揭示BMI（体重指数）对氨基酸代谢的因果影响。该成果发表于《Nature Communications》，为代谢综合征、心血管疾病和2型糖尿病（T2D）的精准干预提供了新靶点，尤其强调了性别差异在代谢调控中的关键作用。

　　

代谢健康是影响人类常见复杂疾病的核心因素，血浆中的脂蛋白、氨基酸和酮体等代谢物可作为疾病生物标志物。然而，这些代谢标志物的遗传调控机制尚未完全阐明，尤其是多效性遗传位点、罕见变异贡献以及性别特异性效应等关键问题亟待解决。随着核磁共振（NMR）技术的进步，英国生物银行（UK Biobank）等大型队列已积累海量代谢组数据，为系统性解析这些科学问题提供了可能。

挪威奥斯陆大学和塔尔图大学的研究团队联合开展了迄今最大规模的代谢组遗传分析，通过对328,006人进行多维度基因组研究，发现代谢调控存在显著的多效性和性别差异特征。该研究发表于《Nature Communications》，首次整合多变量GWAS（Multivariate Omnibus Statistical Test, MOSTest）与外显子组测序，揭示了APOE等基因在代谢网络中的核心地位，为代谢性疾病的个体化治疗提供了新视角。

研究采用三大关键技术：1）基于UK Biobank和爱沙尼亚生物银行（EstBB）的249种NMR代谢物数据，进行单变量GWAS（显著性阈值α=5.2×10^-10）和多变量MOSTest分析；2）对200,330例WES数据实施SKAT-O基因负荷检验；3）利用双向孟德尔随机化（IVW/MR-Egger）解析BMI与代谢物的因果关系。所有分析均校正年龄、性别和祖先混杂因素。

单变量GWAS
分析发现15,585个显著位点（中位数63个/代谢物），经精细定位（PolyFun+FINEMAP）锁定2,629个高置信度因果变异。典型如APOE基因rs7412位点对脂类代谢具有广泛多效性，而CPS1基因rs1047891仅特异性影响甘氨酸水平。跨人群验证显示>95%位点在爱沙尼亚队列中效应方向一致。

多变量GWAS
MOSTest检测到2,690个多效性位点，其中274个与既往研究重叠，新增166个新区域。如IRF5基因座通过促炎通路影响多种代谢物，解释了代谢疾病共病现象。表型关联分析（pheWAS）显示这些位点与心血管疾病（CAD）和T2D显著相关。

罕见变异分析
WES揭示338个基因（如BACE1、ZPR1）的罕见变异显著改变代谢水平。药物靶点富集发现9种潜在治疗药物，包括降脂剂和抗菌药。

BMI与性别效应
MR分析证实BMI对白蛋白、苯丙氨酸等6种代谢物存在因果效应（p<0.05/96）。性别交互分析发现31个位点（如APOE rs1065853）在女性中效应更强（h²=0.148 vs 男性0.132），这些基因主要参与胆固醇调节通路。

该研究通过多组学整合揭示了代谢调控的三重特征：广泛的多效性、罕见的强效变异及显著的性别差异。特别值得注意的是，APOE等位基因在女性中的特异性效应为阿尔茨海默病（AD）与代谢疾病的性别差异提供了分子解释。发现的罕见变异靶点（如BACE1）为开发降糖/降脂新药指明了方向。研究建立的公开数据库将促进代谢疾病的精准分型和治疗策略优化，对解决全球肥胖相关健康危机具有重要价值。