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【编辑推荐】为探究 DNA 损伤反应与代谢重编程在肺癌中的关联机制，研究人员聚焦 RNF20-HIF1α 轴展开研究。发现 RNF20 通过调控 Rbx1 影响 VHL 泛素连接酶复合体及 HIF1α 水平，其单等位基因缺失可致小鼠肺癌发生率升高，为肺癌治疗提供新方向。
在肿瘤的发生与发展进程中，DNA 损伤修复机制缺陷与代谢网络重构如同交织的暗流，共同推动着癌细胞的疯狂增殖与侵袭。然而，这两大核心过程之间的分子交互作用长期笼罩在迷雾之中，尤其是在肺癌这一死亡率居高不下的恶性疾病里，揭开两者关联的神秘面纱，对于开发更有效的治疗策略至关重要。带着这样的科学疑问，来自德国海德堡大学等机构的研究人员踏上了探索之旅，他们的研究成果发表在《Nature Communications》上，为肺癌研究领域带来了新的曙光。
研究人员采用了多种关键技术方法来开展研究。通过构建 Rnf20 杂合敲除（Rnf20+/-）小鼠模型，观察其自发肺癌的发生情况；运用染色质免疫共沉淀测序（ChIP-Seq）、RNA 测序（RNA-Seq）和代谢组学等技术，深入分析基因表达和代谢变化；借助 CRISPR-Cas9 基因编辑技术在细胞系中敲除或敲低特定基因，结合免疫印迹、免疫组织化学等实验，探究分子机制。此外，还利用了小鼠肿瘤移植模型，研究肿瘤生长和转移情况，同时分析了人类肺癌组织微阵列中的相关蛋白表达数据。
Rnf20 单等位基因缺失导致小鼠自发肺癌形成
研究人员构建的 Rnf20+/- 小鼠在 1 岁时，24/32 只出现自发肺癌，而野生型小鼠仅 1/20 只发病。这些肿瘤具有人类肺腺癌（AD）和小细胞肺癌（SCLC）的形态和免疫组化特征，如 AD 表达甲状腺转录因子 - 1（TTF1）和 napsin A，SCLC 表达降钙素基因相关肽（CGRP）和突触素（Syp）。人类肺癌组织分析显示，SCLC 和高级别 AD 中 RNF20 蛋白水平显著降低，且 RNF20 mRNA 水平在 AD 患者中下调，其低表达与 AD 患者预后不良相关。
Rnf20 缺失引发 DNA 修复缺陷及 p53、Rb 下调
在 Rnf20+/- 小鼠的肺上皮细胞和肺癌细胞中，γH2AX（DNA 双链断裂标记物）水平显著升高，表明存在严重的 DNA 损伤修复缺陷。同时，p53 和 Rb1 的 mRNA 及蛋白水平显著降低，提示 RNF20 通过维持 p53 和 Rb 通路的功能，对基因组稳定性和肿瘤抑制起关键作用。
Rnf20 缺失诱导上皮 - 间质转化（EMT）和 HIF1α 信号激活
Rnf20+/- 肺上皮细胞呈现梭形形态，上皮标记物 E - 钙粘蛋白（E-cadherin）下调，间质标记物纤连蛋白（Fn1）、波形蛋白（Vim）和 N - 钙粘蛋白（N-cadherin）上调，迁移能力显著增强。RNA-Seq 分析显示，HIF1α 信号通路相关基因显著富集，HIF1α 蛋白在常氧和缺氧条件下均显著积累，其靶基因如葡萄糖转运蛋白 GLUT1（Slc2a1）、乳酸脱氢酶 A（Ldha）等表达上调，代谢组学证实糖酵解中间产物和乳酸水平升高，表明 Rnf20 缺失通过激活 HIF1α 驱动代谢重编程。
HIF1α 通过促进 RNA 聚合酶 II 暂停释放调控代谢基因
ChIP-Seq 分析发现，Rnf20+/- 细胞中 HIF1α 结合基因的 RNA 聚合酶 II（Pol II）启动子近端暂停指数（PI）显著降低，表明 Pol II 从启动子近端向基因体的释放增强，促进基因转录延伸。HIF1α 敲低可逆转这一现象，提示 HIF1α 通过促进 Pol II 暂停释放，激活糖酵解等代谢相关基因的表达，且这一过程独立于 RNF20 介导的组蛋白 H2B 单泛素化（H2Bub1）。
RNF20 通过调控 Rbx1 影响 HIF1α 稳定性
RNF20 缺失导致 Rbx1（VHL 泛素连接酶复合体组分）表达下调，而 Rbx1 过表达可降低 HIF1α 蛋白水平，抑制其靶基因表达和细胞增殖迁移能力。这表明 RNF20 通过维持 Rbx1 的表达，确保 VHL 复合体降解 HIF1α，从而抑制常氧下的 HIF1α 信号激活。
RNF20-HIF1α 轴在肺癌中的临床相关性
人类肺癌组织中，RNF20 蛋白水平与 HIF1α 及其靶基因（如 GLUT1、ENO1、LDHA）表达呈负相关。在小鼠肿瘤模型中，敲低 HIF1α 或抑制葡萄糖摄取可显著减少 RNF20+/- 肿瘤细胞的生长和转移，降低 γH2AX 水平，进一步验证了 HIF1α 在 RNF20 缺失诱导的肺癌中的关键作用。
这项研究揭示了 RNF20 在肺癌发生发展中的双重作用：一方面通过 H2Bub1 依赖的机制维持 DNA 修复和 p53/Rb 通路功能，另一方面通过调控 Rbx1-VHL-HIF1α 轴抑制代谢重编程和 EMT。RNF20 的缺失打破了这双重保护机制，导致基因组不稳定与代谢异常协同促进肺癌进展。研究结果不仅阐明了 DNA 损伤反应与代谢重编程在肺癌中的分子关联，更提示针对 HIF1α 或葡萄糖代谢的治疗策略可能为 RNF20 低表达的肺癌患者带来新希望，为肺癌的精准治疗提供了重要理论依据和潜在靶点。
