靶向BCL-XL的BH3模拟物在RB1缺失和复制应激的实体瘤中展现疗效

为解决BH3模拟药物在实体瘤中疗效有限的问题，研究人员开展了一项关于BCL-XL抑制剂在RB1缺失和复制应激肿瘤中作用机制的研究。通过筛选前列腺癌模型和药物组合实验，发现RB1缺失和复制应激可增加肿瘤对BCL-XL抑制的依赖性，并揭示了p53/p21依赖的BIRC5表达抑制机制。该研究为BCL-XL抑制剂在实体瘤中的临床应用提供了新策略，相关成果发表于《Nature Communications》。

　　

在癌症治疗领域，靶向凋亡通路的BH3模拟药物（如BCL-2/BCL-X_L抑制剂）在血液系统恶性肿瘤中已取得显著疗效，但在实体瘤中的单药活性却十分有限。这一困境主要源于实体瘤中MCL-1的高表达及其对凋亡的抑制作用。与此同时，RB1（视网膜母细胞瘤蛋白）作为关键的肿瘤抑制因子，其缺失在多种实体瘤中频繁发生，并与疾病进展和治疗抵抗密切相关。然而，RB1缺失与凋亡通路之间的分子关联尚未完全阐明。

Beth Israel Deaconess医学中心等机构的研究人员通过系统研究，揭示了RB1缺失和复制应激如何通过独特机制增加肿瘤细胞对BCL-X_L抑制的依赖性。他们发现，RB1缺失的肿瘤对BCL-X_L抑制剂navitoclax表现出显著敏感性，而诱导复制应激的胸苷酸合成酶抑制剂（如raltitrexed）可进一步强化这种效应。机制研究表明，这一过程依赖于p53/p21通路介导的BIRC5（编码Survivin蛋白）表达抑制。该研究为BCL-X_L靶向治疗在实体瘤中的应用提供了重要理论依据，相关成果发表在《Nature Communications》上。

研究人员采用了多种关键技术方法：首先建立了来自患者的异种移植（PDX）前列腺癌模型和3D培养系统；其次通过全基因组药物敏感性数据库（GDSC）分析RB1状态与药物响应的关联；此外还运用了DNA纤维铺展技术定量复制叉速度，以及彗星实验检测DNA损伤程度。

Subset of prostate cancers are responsive to single agent BH3 mimetic agents
研究发现，在患者来源的前列腺癌模型中，约30%对navitoclax（靶向BCL-2/BCL-X_L）敏感，而对venetoclax（BCL-2特异性抑制剂）或S63845（MCL-1抑制剂）反应有限。特别值得注意的是，敏感模型在体内实验中表现出显著的肿瘤消退。

Tumors with loss of RB1 activity have increased dependency on BCL-X_L
基因组分析揭示，对navitoclax敏感的肿瘤普遍存在RB1功能缺失。通过siRNA和shRNA实验证实，RB1敲除显著增强了LNCaP细胞对navitoclax的凋亡反应。大规模药物敏感性数据分析进一步显示，RB1缺失与BCL-X_L抑制剂敏感性存在强相关性。

Small molecule screen identifies agents that sensitize to navigoclax
机制研究筛选发现，胸苷酸合成酶抑制剂等能引起复制应激的药物可显著增强navitoclax的疗效。DNA纤维实验证实这些药物确实导致复制叉速度降低50%，表明其通过诱导复制应激发挥作用。

Replication stress increases dependence on BCL-X_L
深入机制研究表明，复制应激通过激活ATR/ATM-p53-p21通路，导致Survivin表达下调，而非通过改变MCL-1水平。在p53缺陷细胞中，复制应激则通过激活整合应激反应（ISR）促进MCL-1降解来增强敏感性。

Replication stress sensitization to navigoclax is mediated by decreased BIRC5/Survivin expression
关键实验证明，siRNA敲低Survivin可模拟复制应激的增敏效应，而YM-155（Survivin抑制剂）与navitoclax联用也显示出协同作用。

Activation of p53 mediates survivin depletion and sensitivity to BCL-X_L inhibitors
p53-p21通路的激活被证实是Survivin下调的核心机制。在p53野生型细胞中，5-FU等药物通过该通路抑制Survivin；而在p53突变细胞中，药物则通过eIF2α磷酸化触发MCL-1降解。

Combined inhibition of thymidylate synthase and BCL-X_L is effective in vivo
动物实验证实，raltitrexed或capecitabine与navitoclax联用可导致显著且持久的肿瘤消退，为临床转化提供了直接证据。

这项研究不仅阐明了RB1缺失和复制应激增加BCL-X_L依赖性的分子机制，还提出了"药物诱导复制应激+BCL-X_L抑制"的新型联合治疗策略。特别值得注意的是，该研究揭示了p53状态对治疗响应的调控作用，为精准医疗提供了分子分型依据。鉴于capecitabine等胸苷酸合成酶抑制剂已广泛应用于临床，该发现具有直接的转化潜力，有望为RB1缺失或复制应激相关的实体瘤患者带来新的治疗选择。