TEIPP疫苗在免疫检查点耐药非小细胞肺癌中的首次人体I/II期剂量递增研究：靶向TAP缺陷肿瘤的新策略

针对TAP（抗原加工相关转运蛋白）缺陷导致的免疫治疗耐药问题，荷兰研究团队开发了靶向LRPAP121-30表位的TEIPP（肽加工缺陷相关T细胞表位）疫苗TEIPP24。这项首次人体研究显示，该疫苗在26例PD-1耐药NSCLC患者中安全性良好，83%患者产生特异性CD8+ T细胞应答，联合pembrolizumab可增强T细胞活化。研究为克服肿瘤免疫逃逸提供了新思路。

　　

免疫治疗改变了非小细胞肺癌的治疗格局，但多数患者最终会对PD-1/PD-L1抑制剂产生耐药。肿瘤细胞通过下调抗原加工相关转运蛋白（TAP）逃避免疫监视是重要耐药机制之一，在肺癌中TAP1/TAP2下调发生率分别达25%/80%。这种缺陷导致常规肿瘤抗原无法通过MHC I类分子呈递，但意外地暴露出了一类新型抗原——肽加工缺陷相关T细胞表位（TEIPP）。

荷兰莱顿大学医学中心和伊拉斯姆斯医学中心的研究团队发现，LRPAP1蛋白的21-30表位（LRPAP1_21-30）可作为HLA-A*0201限制性TEIPP表位。他们设计了一种包含该表位的合成多肽疫苗TEIPP24（LRPAP1_17-30v-SLP），在Montanide ISA-51佐剂中乳化，用于治疗PD-1耐药的晚期NSCLC患者。这项开创性研究近期发表在《Nature Communications》上。

研究采用多中心I/II期剂量递增设计，通过3+3模式测试20、40、100μg三个剂量组，扩展组联合pembrolizumab。主要评估安全性、耐受性和免疫原性。关键技术包括：1）HLA-A*0201分型筛选患者；2）双MHC四聚体染色检测LRPAP1_21-30特异性CD8⁺ T细胞；3）多参数流式分析T细胞表型和功能；4）免疫组化评估肿瘤TAP/LRPAP1表达；5）RECIST 1.1标准评估疗效。

患者人群特征显示，26例入组患者均为PD-1治疗失败者，中位年龄64岁，58%为腺癌。安全性分析显示疫苗耐受性良好，仅出现1-2级不良事件如肌痛（15.4%）、瘙痒（15.4%）等。免疫监测发现83%（20/24）患者产生LRPAP1_21-30特异性CD8⁺ T细胞应答，且应答强度随剂量和接种次数增加。特别值得注意的是，联合pembrolizumab组首次实现特异性T细胞直接离体检测，这些T细胞高表达活化标志（HLA-DR⁺PD-1⁺ICOS⁺）。

在21例可评估CD4⁺ T细胞应答的患者中，62%（13例）对TEIPP24肽产生应答，且多为多细胞因子分泌型。这种CD4⁺应答与更强的CD8⁺ T细胞反应相关。功能实验证实，疫苗诱导的T细胞能特异性识别TAP缺陷肿瘤细胞，而对正常细胞无反应。

疗效评估显示，24例可评估患者中观察到1例部分缓解（PR）、8例疾病稳定（SD）和2例混合反应（MR），临床获益率达46%。其中一例PR患者靶病灶缩小持续35周。生物标志物分析发现，单核细胞（尤其是CD14⁺HLA-DR^low mMDSC）频率与疫苗应答呈负相关，而初始/中央记忆T细胞表型与良好应答相关。

这项研究具有多重重要意义：首次证实靶向TEIPP表位的疫苗在人体中的安全性和免疫原性；揭示即使单表位疫苗也能在PD-1耐药患者中诱导临床反应；证明联合PD-1阻断可增强TEIPP特异性T细胞应答。这些发现为克服抗原呈递缺陷导致的免疫治疗耐药提供了新思路。未来研究可探索多表位TEIPP疫苗、增加接种次数以及与其他免疫调节剂联用的策略。该成果不仅适用于NSCLC，也为TAP缺陷高发的其他肿瘤（如黑色素瘤、头颈癌等）提供了潜在治疗选择。