《Nature》活体小鼠的学习违背了经典的突触可塑性规则

一项新研究表明，唐纳德·赫布的理论（“一起激发、连接在一起的细胞”）无法解释小鼠在学习导航虚拟环境时海马连接的变化。

　　

唐纳德·赫布（Donald Hebb）于1949年提出了一个著名理论：当神经元同时放电时，它们之间的突触连接会增强，从而形成长期记忆的基础。该理论——在大鼠海马切片培养实验中得到证实——此后影响了研究人员对突触可塑性的理解。

然而，一项新的计算模型研究进一步表明，赫布可塑性并不总是能够解释神经元连接的变化如何促进学习。相反，该研究表明，行为时间尺度突触可塑性（BTSP）能够更好地捕捉小鼠学习适应新环境时CA1海马细胞的变化。BTSP即使在神经元放电不同步的情况下也能增强突触。

赫布脉冲时间依赖性可塑性发生在一个神经元在其突触所触及的神经元之前激发时，这会导致两个细胞之间建立更强的连接。另一方面，BTSP 依赖于突触后细胞中复杂的脉冲或动作电位爆发，这会触发穿过树突的钙信号。该信号加强了与在该脉冲后数秒内活跃的突触前细胞的突触连接，导致突触强度发生更大的变化。先前的研究表明，BTSP 帮助海马细胞建立它们的位置场，即它们激发的位置。但领导这项新研究的芝加哥大学神经生物学副教授Mark Sheffield表示，目前尚不清楚它是否也有助于学习。

犹他大学神经生物学副教授Jason Shepherd（未参与此项研究）表示，新发现表明确实如此——这挑战了研究人员对海马体可塑性机制的传统认识。“我们几十年来一直在思考的经典可塑性规则，可能实际上并非大脑的运作方式，这意义重大。”

Heffield 和他的同事们在之前的研究基础上，利用钙成像技术记录了 11 只小鼠在球形跑步机上跑步探索陌生虚拟环境时海马体中的神经元活动。每当小鼠沿着虚拟线性轨道导航经过特定位置时，海马体 CA1 和 CA3 区域中的位置反应细胞（或称位置细胞）就会被激活。

研究小组发现，随着小鼠逐渐适应环境，更多的位置细胞加入了这种活动。当这种情况发生时，细胞的位置场通常会发生变化：大多数位置场沿着轨迹向后移动，但有些会向前移动，还有一些会保持稳定。Shepherd表示，这种移动表明，随着小鼠逐渐了解其环境，细胞对空间的表征以及动物对自身路线的心理地图也会发生变化。

在这项新研究中，Shepherd和他的同事利用计算模型来理解哪些可塑性规则能够最好地解释观察到的神经元位置场的变化。研究小组建立了CA1和CA3位置细胞的模型，这些细胞会响应位置场的激活而产生峰值，并观察了这些位置场是如何响应根据不同规则增强的突触权重而变化的。

研究小组发现，当让细胞根据赫布规则更新它们的突触时——当 CA3 位置细胞激发时，它会导致 CA1 位置细胞激发，从而加强它们的连接——该模型会产生更大但不会发生偏移的位置场。

随后，他们将 BTSP 规则应用于该模型：CA1 位置细胞出现一个复杂的脉冲，这会导致 CA3 突触的突触强化，而这些突触在该脉冲出现后几秒内处于活跃状态。这一事件导致 CA1 位置场发生偏移。由此产生的动态变化捕捉到了体内观察到的前后位置场漂移范围。该研究结果于 3 月发表在《Nature》杂志上。

Shepherd说，研究结果表明 BTSP 是大脑学习的重要组成部分，而赫布可塑性对于建模 CA1 细胞几乎“毫无用处”。

范德堡大学心理学副教授Kari Hoffman （未参与此项研究）表示，这些发现也有助于解释海马细胞在学习过程中表现出的一系列反应。 “我觉得这很有说服力。”

Shepherd表示，其他可塑性规则也可能驱动学习诱导的突触变化。例如，尽管 BTSP 解释了 CA1 位置细胞的移动场，但它和赫布可塑性都无法模拟在 CA3 细胞中观察到的活动变化；他和同事发现，只有修改后的 BTSP 版本才能发挥作用。

尽管有这些发现，但剑桥大学信息工程与神经科学教授Timothy O'Leary（未参与这项研究）表示，赫布可塑性不太可能从未在学习和记忆中被运用。“我认为，任何试图从生物系统中提取某种一致规则，却没有被这个过程所折服的人，都不是真正在关注这个问题，”他说。

Shepherd说，随着实时观察神经元活动的方法不断进步，这些规则将变得更容易检验。“我认为我们在赫布世界中停留的时间太长了，这根本不是故事的全部。这并非故事的全部。”