铜催化1,3-二烯与苯胺衍生物及全氟烷基试剂的三组分不对称自由基1,4-全氟烷基胺化反应研究

研究人员针对1,3-二烯与苯胺衍生物的三组分不对称胺化反应中1,4-区域选择性未开发的难题，通过铜催化自由基策略，实现了高对映选择性1,4-全氟烷基胺化反应。该研究利用Cu(CH3CN)4PF6和手性双恶唑啉配体(L1)，高效合成了一系列具有生物活性的全氟烷基化手性烯丙胺（93:7 er），并通过DFT计算揭示了C-N键对映选择性构建的机制，为药物分子设计提供了新方法。

　　

研究背景

手性烯丙胺（chiral allylic amines）是天然产物和药物分子的关键结构单元，而全氟烷基（如三氟甲基CF₃）的引入可显著改善化合物的生物利用度和代谢稳定性。例如，抗HIV药物DPC-083和γ-氨基丁酸转氨酶抑制剂均含有此类结构。然而，传统1,3-二烯的过渡金属催化不对称胺化反应多局限于1,2-选择性，且需预制备胺化试剂（如二烯胺或芳基脲），而直接使用苯胺（anilines）这类大宗化学品的三组分1,4-选择性反应尚未实现。

研究方法

研究人员通过铜催化体系（Cu(CH₃CN)₄PF₆/手性双恶唑啉配体L1），在乙腈/乙酸乙酯混合溶剂中，将1,3-二烯、苯胺衍生物与全氟烷基试剂（如Togni试剂3a）进行三组分偶联。结合自由基捕获实验、DFT计算及克级合成验证，阐明了反应机制与选择性控制因素。

研究结果

反应优化
模型反应以(E)-丁二烯基苯(1a)、N-甲基苯胺(2a)和Togni试剂(3a)为底物，在-10°C下获得84%收率和93:7对映选择性（er），且未检测到1,2-副产物（表1）。配体筛选显示(R,R)-L1效果最优，而Cu(OTf)或CuCl则显著降低选择性。

底物拓展

• 1,3-二烯范围：芳基、药物衍生（如布洛芬1aa）及三取代二烯均兼容，产物24-30收率达90%以上，er>25:1（图2a）。
• 苯胺衍生物：N-烷基/芳基苯胺（如乙基、环己基）及伯胺（如苯胺）均可参与，产物51-66收率中等至优异（图2b）。
• 全氟烷基试剂：碘代全氟烷烃（C₄F₉I、C₆F₁₃I等）在月桂酰过氧化物（LPO）作用下，高效构建C₄F₉-取代产物67-89（图3）。

合成应用
克级反应获得19（1.05 g, 91% yield, 93:7 er），其C=C键经K₂OsO₄氧化得到(2R,3R,4R)-构型二醇90（图4b），X射线衍射确证绝对构型。

机制研究

• 自由基捕获实验检测到CF₃-TEMPO加合物92（图5a），环丙烷开环产物93支持烯丙基自由基中间体存在。
• DFT计算显示：Cu(II)-NRAr'物种的氮中心自由基（自旋密度0.55 e^-）与烯丙基自由基2AC通过TS5-S过渡态偶联（ΔG^?=10.8 kcal/mol），C-H···F和C-F···π非共价作用稳定了S-构型产物（图6c-d）。

结论与意义

该研究首次实现了铜催化1,3-二烯与苯胺的三组分不对称1,4-全氟烷基胺化反应，突破了传统1,2-选择性的限制。通过自由基交叉偶联机制构建C-N键的策略，为手性药物分子（如含CF₃的HIV抑制剂）提供了高效合成路径。相关成果发表于《Nature Communications》，展示了自由基化学在复杂分子精准合成中的潜力。