光催化三氟甲基酰胺化反应：N-三氟甲基酰胺的直接合成新策略及其在药物设计中的应用

为解决N-CF3胺类底物在传统酰胺键形成过程中易发生脱氟的难题，研究人员开发了一种基于N-CF3咪唑氧吡啶盐的光催化三氟甲基酰胺化反应。该研究通过设计稳定的三氟甲基酰胺基自由基前体，实现了(杂)芳烃、烯烃、炔烃等底物的高效偶联，成功构建了结构多样的N-CF3酰胺，特别是环状N-CF3酰胺。这一方法为药物设计和农业化学提供了重要的合成平台，相关成果发表于《Nature Communications》。

　　

在药物设计和农业化学领域，N-三氟甲基(N-CF₃)酰胺因其独特的生物物理性质（如改善溶解性、脂溶性和代谢稳定性）而备受关注。然而，传统酰胺键形成方法在处理N-CF₃胺类底物时面临严重的脱氟问题，极大限制了这类化合物的应用。虽然近年来出现了银介导的N-三氟甲基化和逐步合成策略，但如何直接利用三氟甲基酰胺基自由基化学构建N-CF₃酰胺仍属空白。

为解决这一挑战，吉林大学的研究团队开发了一种创新的光催化三氟甲基酰胺化策略。他们设计合成了新型N-(N-CF₃咪唑氧)吡啶盐作为高效的三氟甲基酰胺基自由基前体，在温和的光氧化还原条件下实现了与(杂)芳烃、烯烃、炔烃等多种底物的偶联反应。该研究不仅建立了模块化的N-CF₃酰胺合成平台，更首次实现了环状N-CF₃酰胺的直接构建，相关成果发表在《Nature Communications》上。

研究团队主要采用了以下关键技术：1）通过N-CF₃亚胺氯与吡啶-N-氧化物的亲核加成反应合成吡啶盐前体；2）利用循环伏安法(CV)分析试剂与光催化剂的氧化还原性质；3）在蓝光LED照射下，以Ir(dFppy)₃为光催化剂进行自由基偶联反应；4）通过X射线晶体学确定关键化合物的结构；5）结合DFT计算阐明反应选择性的机制。

筛选与合成N-CF₃酰胺基自由基前体
研究人员首先测试了N-CF₃亚胺酯类O-N试剂的合成，发现吡啶-N-氧化物能与N-CF₃亚胺盐有效反应，生成目标咪唑酯(1a-e)。通过条件优化，确定吡啶盐1e在二氯甲烷中、1mol% Ir(dFppy)₃催化下表现最佳。机理研究表明该反应通过自由基途径进行，CV分析证实1e(-0.67V)可被Ir催化剂(-0.8V)还原。最终建立了两种合成方法：直接一锅法（适用于液态腈类）和分步法（适用于固态/高粘度腈类），以最高96%收率获得空气稳定的白色固体产物。

(杂)芳烃的三氟甲基酰胺化反应范围
以1e为自由基前体，研究实现了富电子(杂)芳烃的高效C-H三氟甲基酰胺化。4-叔丁基苯甲醚(2a)等底物获得70%以上收率，萘(2k)和2-甲氧基萘(2l)的产物收率优异。杂环底物如吡咯(2m-o)、呋喃(2p)、噻吩(2q-s)等均表现出良好的区域选择性（46-94%收率）。该方法还成功应用于萘普生(2z)、L-薄荷醇(2aa)等生物活性分子的后期修饰。芳香族吡啶盐(1i-y)同样展现良好反应性，与2m偶联获得70-92%收率的N-CF₃苯甲酰胺产物。

自由基三氟甲基酰胺化的拓展应用
研究进一步探索了与其他自由基受体的反应：1）1e与烯烃5a-b发生分子内芳基化，生成N-CF₃菲啶衍生物(6a-b,58-64%收率)；2）硅烯醇醚(7a-b)与1e反应得到α-三氟甲基酰胺酮(8a-b)；3）1i与烯丙基硅烷(9)反应获得N-三氟甲基烯丙基酰胺(10,85%收率)；4）成功实现NCF₃自由基引发的内酯化/内酰胺化反应(12和14)。

烯烃/炔烃的芳基三氟甲基酰胺化范围
意外发现的[4+2]环化反应成为亮点。未活化单取代烯烃(17a-l)以52-78%收率生成N-CF₃二氢异喹啉酮(18a-l)，多取代烯烃(17m-s)同样适用。终端炔烃(19a-l)和芳基炔烃(19f-l)生成N-CF₃异喹啉酮(20a-l)，其中药物分子trotabresib的衍生物(20o)的合成展示了该方法在药物发现中的应用潜力。

反应机理探讨
DFT计算表明：三氟甲基酰胺基自由基(Int-II)与苯环C-N偶联的能垒(7.5 kcal mol^-1)显著低于C-O偶联(15.4 kcal mol^-1)，解释了观察到的选择性。对2c的位点选择性计算也证实了对位产物的热力学优势。

该研究通过开发稳定的N-CF₃咪唑氧吡啶盐前体，建立了首例直接利用三氟甲基酰胺基自由基构建N-CF₃酰胺的通用策略。其重要意义体现在：1）解决了传统方法中N-CF₃胺类底物的脱氟难题；2）模块化合成各类N-CF₃酰胺，特别是难以获得的环状结构；3）为药物修饰提供了新工具，如成功制备N-CF₃异喹啉酮类生物活性分子；4）提出的氧化还原分子系统设计思路可拓展至其他挑战性三氟甲基化反应。这项工作由Ru Zhong Zhang、Yang Liu、Cong Xu和Mang Wang合作完成，为含氟功能分子开发提供了重要方法论指导。