靶向tau蛋白的CSF蛋白质组学揭示阿尔茨海默病治疗中细胞特异性应答机制

为解决阿尔茨海默病(AD)抗tau治疗机制不明的问题，研究人员通过两项II期临床试验(Tauriel/NCT03289143和Lauriet/NCT03828747)的CSF蛋白质组学分析，发现semorinemab在轻中度AD患者中激活小胶质细胞特异性标志物(CHI3L1、GPNMB)，为tau靶向治疗提供新型生物标志物和机制见解。

　　

这项研究通过创新性地分析两项II期临床试验(Tauriel和Lauriet)中超过250份脑脊液(CSF)样本的蛋白质组数据，揭示了抗tau抗体semorinemab在阿尔茨海默病(AD)治疗中的细胞特异性作用机制。采用单次进样FAIMS-DIA-MS技术和Spectronaut软件平台，研究人员检测到3500+种蛋白质，并与公开的单核脑转录组数据进行整合分析。

有趣的是，虽然semorinemab在轻中度AD试验(Lauriet)中显示出认知改善效果，但在前驱期至轻度AD试验(Tauriel)中未达临床终点。蛋白质组学发现：Lauriet队列的治疗相关特征蛋白(如CHI3L1和GPNMB)显著富集于小胶质细胞，且这些标志物在AD患者的小胶质细胞中特异性上调；而Tauriel的特征蛋白则广泛分布于各类脑细胞。

该研究首次证明CSF蛋白质组学可有效评估tau靶向治疗的药效学反应，发现小胶质细胞激活状态与治疗响应密切相关。这些发现为理解抗tau抗体如何调节AD病理生理提供了新视角，也为开发精准治疗策略奠定了分子基础。