捷克全国透析患者法布里病筛查揭示人群特异性GLA基因变异与肾脏终末期疾病的关联机制

为解决法布里病(FD)在终末期肾病(ESKD)患者中的漏诊问题，捷克多中心团队开展全国性筛查研究(n=6,352)，结合GALA酶活性、lyso-Gb3生物标志物检测及GLA基因测序，发现人群特异性"热点VUS"c.1181T>C(p.Leu394Pro)与FD非经典发病机制相关，证实多学科协作筛查策略可显著降低FD漏诊率。

　　

在罕见病诊疗领域，法布里病(Fabry disease, FD)因其多系统累及和高度异质性的临床表现，常导致诊断延迟。这种由GLA基因突变引起的X连锁溶酶体贮积症，通过α-半乳糖苷酶A(GALA)功能缺陷导致糖鞘脂代谢异常，最终引发终末期肾病(ESKD)。尽管2002年捷克首次全国筛查在透析人群中发现了漏诊病例，但随着诊疗技术的发展，需要更精准的筛查策略来识别非典型病例。

捷克查理大学第三医学院等12家机构联合开展了2016-2018年全国性研究，覆盖93.9%的维持性透析患者(n=6,352)。这项发表在《Clinical Kidney Journal》的工作创新性地结合GALA活性、lyso-Gb3水平检测与全基因测序，不仅验证了现行筛查指南的有效性，更发现了一种与内质网应激相关的新型致病机制。

研究采用多中心观察性设计，通过CENTOGENE AG实验室完成GALA活性检测(<15.3 μmol/L/h)和lyso-Gb3分析(>1.8 ng/mL)，对阳性样本进行GLA基因(NM_000169.2)测序。利用gnomAD和本土ACGT.cz数据库进行变异频率比对，结合AlphaMissense算法评估变异致病性。

主要结果显示：

1. 生物标志物分析：39例GLA变异携带者中，lyso-Gb3均正常(均值1.13 ng/mL)，男性GALA活性平均为正常值的57%，其中3例p.Leu394Pro携带者活性仅25%。
2. 变异特征：发现8种GLA变异，28例为良性变异c.937G>T(p.Asp313Tyr)。关键发现是4例携带"热点VUS"c.1181T>C(p.Leu394Pro)，其人群富集度显著(OR=17.78)。
3. 临床关联：p.Leu394Pro携带者透析龄更长(2039天 vs 2711天，P<0.008)，且3例男性均表现为DKD或血管性肾病。

后续机制研究证实，p.Leu394Pro通过破坏GALA蛋白稳态，引发内质网应激和未折叠蛋白反应(UPR)，这为FD提供了非溶酶体贮积的新发病机制解释。

这项迄今欧洲最大规模的FD筛查证实，现行筛查策略已显著降低典型FD漏诊率，同时揭示特定人群变异可能导致非经典肾病进展。该研究不仅完善了FD的分子诊断路径，更强调多学科协作和本土化基因组数据库在精准医学中的价值，为其他罕见病筛查提供了范式参考。