α7nAChR-TFEB信号轴调控巨噬细胞促炎反应的新机制及其在免疫调控中的意义

来自国际团队的研究人员通过激活α7nAChR（α7 nicotinic acetylcholine receptor），揭示了TFEB（transcription factor EB）在巨噬细胞中的核转位和溶酶体扩张机制，意外发现其介导促炎基因表达与细胞因子分泌的解耦现象。该研究明确了MCOLN1和PPP3/calcineurin依赖的Ca2+信号通路及ROS（reactive oxygen species）的关键作用，为神经-免疫调控提供了新靶点，对炎症性疾病治疗具有潜在价值。

　　

转录因子TFEB和TFE3作为调控自噬、溶酶体生成及脂代谢的核心分子，在巨噬细胞功能与先天免疫中举足轻重。α7烟碱型乙酰胆碱受体（α7nAChR）——一种配体门控的Ca²⁺通道，因其在神经炎症疾病中的治疗潜力备受关注。研究团队使用特异性激动剂PNU-282987刺激小鼠巨噬细胞后，首次发现α7nAChR激活可驱动TFEB核转位并引发溶酶体扩容。令人意外的是，这种激活虽诱导了广泛的促炎基因特征，却未伴随细胞因子分泌，暗示基因表达与释放机制存在解耦。

深入机制表明，TFEB激活依赖溶酶体钙离子转运蛋白MCOLN1和钙调磷酸酶PPP3/calcineurin通路。更有趣的是，PNU-282987会提升活性氧（ROS）水平，而ROS清除实验证实其参与TFEB激活。即便在α7nAChR基因敲除条件下，ROS仍能介导补偿性TFEB激活，提示该激动剂可能存在多重作用机制。这项研究不仅揭示了巨噬细胞中全新的α7nAChR-TFEB信号轴，为胆碱能免疫调控理论添砖加瓦，更为炎症相关疾病的靶向治疗提供了潜在突破口。